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1. 局部晚期胰腺癌：Adavosertib方案初現(xiàn)療效及安全性；3. 索拉非尼不良事件管理經(jīng)驗(yàn)可轉(zhuǎn)化為肝癌生存獲益。Adavosertib方案初現(xiàn)療效及安全性美國密歇根大學(xué)Ted Lawrence和Kyle C. Cuneo等Ⅰ期劑量遞增研究顯示，對于新診斷的局部晚期胰腺癌患者，Wee1激酶抑制劑Adavosertib（AZD1775）、吉西他濱聯(lián)合放療方案似乎安全且潛在有效；相比先前報(bào)道的吉西他濱聯(lián)合放療（胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療）研究結(jié)果，該治療方案的總生存（OS，約22個(gè)月）明顯更高[1,2]。研究結(jié)果近日發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》。Lawrence表示，如果要治愈胰腺癌，將需要更有效的全身治療和局部治療。該研究數(shù)據(jù)表明，Adavosertib方案或可做到這兩點(diǎn)。Cuneo表示，若可以抑制胰腺癌細(xì)胞中的DNA損傷反應(yīng)，則可能會(huì)消除治療耐藥性，并使癌癥對放射和化療變得敏感。在放療和吉西他濱治療中加入Adavosertib，患者耐受性相對較好，生存結(jié)果令人鼓舞。未來，需對這一有希望的聯(lián)合療法進(jìn)一步研究。研究人員還表示，根據(jù)研究中的劑量-反應(yīng)關(guān)系分析，Adavosertib可有效地控制原發(fā)腫瘤。基于之前的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)，該研究評估Adavosertib、吉西他濱和放療方案用于新診斷局部晚期胰腺癌患者的安全性和有效性。研究納入34例局部晚期胰腺癌患者（中位年齡64歲，56%為男性），給予吉西他濱（1,000 mg/m2，d1,8）和Adavosertib（1次/日，d1,2,8,9），21天為一周期，共4個(gè)周期；在第2和第3周期，同時(shí)給予放療。研究人員評估了Adavosertib的4種劑量水平，范圍從100 mg到175 mg。主要終點(diǎn)為該聯(lián)合方案中Adavosertib的最大耐受劑量。次要終點(diǎn)包括OS、無進(jìn)展生存（PFS）和Adavosertib的藥效學(xué)活性。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，超過一半（53％）的患者經(jīng)歷了3級或4級治療相關(guān)的不良事件。常見的不良事件包括惡心、嘔吐、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、疲乏和發(fā)熱。8例（24%）患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），包括厭食/惡心（2例）和疲乏（2例）。雙參數(shù)邏輯回歸模型顯示，在150 mg（劑量水平1）估計(jì)的DLT率為0.24，在175 mg（劑量水平2）為0.38（圖1）。基于目標(biāo)DLT率為0.3，研究人員確定150 mg為Adavosertib的最大耐受劑量以及推薦的Ⅱ期劑量。
圖1使用時(shí)間-事件連續(xù)重新評估方法（TITE-CRM）和雙參數(shù)邏輯回歸模型估計(jì)AZD1775每個(gè)劑量水平的劑量限制性毒性（DLT）率。
所有患者的中位OS為21.7個(gè)月（90％CI 16.7~24.8，圖2），中位PFS為9.4個(gè)月（90％CI 8~9.9，圖3）。
在藥效學(xué)評估中，毛囊活檢樣本免疫組織化學(xué)顯示，給予Adavosertib后磷酸化細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1染色減少，證明了對Wee1的抑制（圖4）。
美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Maeve A. Lowery等的一項(xiàng)回顧性多中心分析表明，在一線化療失敗后，盡管從二線化療開始的總生存（OS2）比之前報(bào)道的要長，但晚期膽道癌患者的至二線治療失敗時(shí)間（TTF2）很短，超過一半患者接受了后線治療。這提示，迫切需求新的且有效的二線療法[3]。這是迄今為止關(guān)于晚期膽道癌二線化療的最大型隊(duì)列研究，研究結(jié)果發(fā)表于《Cancer》。膽道癌包括肝內(nèi)或肝外膽管癌和膽囊癌。晚期膽道癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為吉西他濱聯(lián)合鉑類化療，但是尚無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。研究者從美國3個(gè)學(xué)術(shù)醫(yī)療中心識(shí)別2010年4月至2015年3月接受二線化療的晚期膽道癌患者及其人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、診斷和分期、治療史和臨床結(jié)果，評估二線化療現(xiàn)狀和結(jié)果。主要終點(diǎn)是OS2。次要終點(diǎn)包括接受三線化療的患者比例、TTF2等。結(jié)果顯示，共納入198例膽管癌[肝內(nèi)（61.1％）或肝外（14.1％）]或膽囊癌（24.8％），52％接受至少3線全身化療。超過半數(shù)[103例（52％）]患者在二線治療疾病進(jìn)展后接受了三線化療。分析時(shí)，觀察到106例患者死亡，中位OS2為11個(gè)月（95％CI 8.8-13.1個(gè)月，圖5A）。亞組分析顯示，肝內(nèi)膽管癌患者的中位OS2為13.4個(gè)月，顯著高于肝外膽管癌（6.8個(gè)月）或膽囊癌（9.4個(gè)月）患者（P=0.018，圖5B）。
圖5 OS2（A）和不同原發(fā)腫瘤部位的OS2（B）。EHC，肝外膽管癌；GB，膽囊癌；IHC，肝內(nèi)膽管癌；OS2，從二線化療開始的總生存。
中位TTF2為2.2個(gè)月（95％CI，1.8-2.7個(gè)月），且在各腫瘤部位相似（P=0 .60，圖6）。
圖6 不同原發(fā)腫瘤部位患者的至治療失敗時(shí)間
意大利博洛尼亞大學(xué)Francesco Tovoli等的研究顯示，索拉非尼相關(guān)不良事件（AE）的管理經(jīng)驗(yàn)改進(jìn)可延長治療持續(xù)時(shí)間和患者生存，該因素應(yīng)被考慮納入未來索拉非尼治療相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中[4]。研究結(jié)果發(fā)表于《Journal of Hepatology》。研究者指出，該研究為兩項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)提供了直接證據(jù)：首先，隨著時(shí)間的推移，對索拉非尼相關(guān)AE的管理已經(jīng)改變，現(xiàn)在的管理可獲得更長的治療時(shí)間。其次，重要的是，這些變化也轉(zhuǎn)化為了患者的生存獲益。研究者分析了在意大利3家三級醫(yī)療中心2008年1月至2017年12月開始使用索拉非尼的338例患者的前瞻性數(shù)據(jù)，并根據(jù)開始日期對患者進(jìn)行劃分：A組（2008-2012，n=154）和B組（2013-2017，n=184），比較基線和隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，兩組的基線特征、AE和放射學(xué)反應(yīng)是一致的。然而，B組較A組的治療持續(xù)時(shí)間更長（5.8個(gè)月 vs 4.1個(gè)月，p=0.021），中位日劑量更低（425 mg/d vs 568 mg /d，p<0.001），累積劑量有更高的趨勢。值得注意的是，a組患者因ae導(dǎo)致永久性停藥的發(fā)生率顯著高于b組（20.8％vs 9.2％，p=""><>此外，B組相比A組的OS也較高（12.0個(gè)月 vs 11.0個(gè)月，p=0.003，圖7），且2年OS率顯著增高（28.1% vs 18.4％，p=0.003）。
參考文獻(xiàn) [1]https://www./hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B802b0b52-f9a5-40d3-8e28-c575fd207779%7D/adavosertib-regimen-appears-safe-shows-promise-for-improving-pancreatic-cancer-survival [2] Cuneo KC, Morgan MA, Sahai V, et al. Dose Escalation Trial of the Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775) in Combination With Gemcitabine and Radiation for Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer[J]. J Clin Oncol. 2019 Aug 9[Epub ahead of print][3]Lowery MA, Goff LW, Keenan BP, et al. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancers: A retrospective, multicenter analysis of outcomes[J]. Cancer. 2019 Aug 27[Epub ahead of print][4]Tovoli F, Ielasi L, Casadei-Gardini A, et al. Management of adverse events with tailored sorafenib dosing prolongs survival of hepatocellular carcinoma patients[J]. J Hepatol. 2019 Aug 23[Epub ahead of print]本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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