1976 年，Michael Sporn 首次推出了癌癥化學(xué)預(yù)防這個概念，它的定義是通過飲食或藥物干預(yù)措施延緩或逆轉(zhuǎn)癌前病變進展為浸潤癌。在這篇具有里程碑意義的文章中，Sporn 提供了證據(jù)證實類視黃酸在預(yù)防肺癌中的潛在功效，隨后的臨床試驗證實這種假設(shè)無效或?qū)颊哂泻Α榱嗽诎┌Y化學(xué)預(yù)防中取得成功，需要明確高風(fēng)險人群且獲得有效而耐受性良好的藥物。針對肺癌的預(yù)防，高危人群可以根據(jù)簡單的臨床特征識別，然而目前尚沒有發(fā)現(xiàn)藥物或飲食干預(yù)能夠降低肺癌的風(fēng)險。戒煙是目錢唯一已知的有效干預(yù)措施。

肺癌是全球首要的癌癥死亡原因，2011 年估計有 1387400 人死于肺癌，因此肺癌是一個極有吸引力的化學(xué)預(yù)防目標。在美國，2012 年肺癌的診斷超過 20 萬例，而患者的 5 年生存率 只有 16％。雖然已經(jīng)逐步改善了患者的生存，其進展卻遠不及其他常見的惡性腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌。部分是因為肺癌患者通常表現(xiàn)為晚期疾病，不再可行治愈性手術(shù)。早期診斷對于改善疾病的轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要，普通 CT 掃描篩查能有效地降低 20％的肺癌死亡率。

這是預(yù)防肺癌死亡的一大進步，但即使廣泛開展 CT 篩查， 肺癌總體生存率仍然很低，患者的 5 年生存率小于 20％。肺癌高危人群年發(fā)病率高達 2％，但根據(jù)吸煙史，既往煙草誘發(fā)癌癥史，肺功能，和家族史等信息很容易識別。更復(fù)雜的風(fēng)險評估模型已經(jīng)被開發(fā)出來，包括 DNA 修復(fù)能力等內(nèi)容，但以前的風(fēng)險模型沒有涵蓋這些內(nèi)容。預(yù)測乳腺癌的年發(fā)病率為 0.3％，提示可以使用化學(xué)預(yù)防。所以肺癌化學(xué)預(yù)防的潛在人群數(shù)目非常大。

美國絕大多數(shù)肺癌的診斷與煙草暴露相關(guān)（85%-90％）。因此，戒煙顯然是最有效的干預(yù)措施，能有效減少肺癌的負擔(dān)。停止吸煙已被證實能夠降低肺癌的發(fā)生并延長生存。這一點在最近一項英國百萬婦女研究中得到證實，40 歲以后仍繼續(xù)吸煙的婦女至少減少了 10 年的壽命。

與其他吸煙相關(guān)疾病不同，以前有嚴重吸煙史的患戒煙多年后仍有患肺癌的風(fēng)險。目前，美國超過 50％的肺癌發(fā)生在有吸煙史的人群中。研究表明化學(xué)預(yù)防藥在當(dāng)前吸煙和有吸煙史的人群中存在差異，后者的效果似乎更好。因此，將化學(xué)預(yù)防干預(yù)臨床試驗限于有吸煙史的人群或分析兩者的差異是合理的方法。

本綜述概述了既往評估肺癌預(yù)防的臨床試驗的結(jié)果。我們也將討論如何確定肺癌預(yù)防的新藥物的方法，包括選擇中間終點生物標記物，臨床前模型分析和觀察性研究。最后，我們將總結(jié)新方法以取得該領(lǐng)域的進展。

肺癌的一般情況

目前肺癌根據(jù)組織學(xué)可分為小細胞非癌和非小細胞癌以外的腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞未分化癌。腺癌和鱗狀細胞占肺癌的絕大多數(shù)，并且是唯一具有癌前組織學(xué)特征的亞型。所有的肺癌亞型多步驟癌變過程都涉及肺上皮細胞遺傳和表觀遺傳學(xué)改變。然而尚無法完全明確肺癌形成的序貫性事件。 

鱗狀細胞肺癌進展可表現(xiàn)為一系列的組織學(xué)變化，可以通過支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織將這些組織學(xué)改變分為儲備細胞增生、鱗狀上皮化生、輕度、中度和重度不典型增生以及原位癌（圖一）。

圖一 化學(xué)預(yù)防干預(yù)模型中煙草煙霧引起的致癌過程。鱗狀細胞肺癌中支氣管上皮細胞發(fā)展為原位癌的病理分期標志。戒煙和化學(xué)預(yù)防藥物可以促進修復(fù)和阻斷進展。

病變雖然可以梯度分類，但由于研究過程很復(fù)雜，很難確定每個病灶進展為浸潤性鱗狀細胞癌的風(fēng)險。 一些研究表明，評估基因的積累性改變，如熒光原位雜交（FISH），顯示雜合性損失的 PCR，相對基因雜交或基因序列分析可能提示重要的疾病預(yù)后。組織學(xué)水平之外基因異型增生，如 3q26 染色體編碼的基因擴增，包括 SOX2、PIK3CA 和 TP63 等，已經(jīng)確定為鱗狀細胞癌發(fā)展的早期事件。SOX2 擴增往往發(fā)生在其他遺傳改變之前。

研究腺癌的癌前生物學(xué)行為比鱗狀細胞癌復(fù)雜得多，因為病變只能通過手術(shù)切除或穿刺活檢獲得。腺瘤似乎發(fā)生在癌前病變（非典型腺瘤樣增生）和浸潤前病變（原位腺癌）之前，它能夠進展為浸潤性腺癌。某些病例中，發(fā)展為鱗狀細胞癌或腺癌之前可能存在特異性的 EGFR 或 KRAS 突變。

1953 年，Slaughter 等引入術(shù)語“區(qū)域癌變”用于描述吸煙者口腔癌頻繁發(fā)生的廣泛癌前病理改變和早期腫瘤。現(xiàn)在人們普遍認為區(qū)域癌變也發(fā)生在下呼吸道癌變過程中，鱗狀細胞癌和腺癌癌前病變的上皮細胞中分別攜帶 TP53 與 EGFR 突變。據(jù)報道，EGFR 或 P53 過表達見于癌前異型增生，且在更晚期的病變（即，重度不典型增生及原位癌）中最明顯。

化學(xué)預(yù)防 

腫瘤發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，涉及致癌物質(zhì)暴露和激活，DNA 復(fù)合物的形成，炎癥，氧化應(yīng)激，基因突變和表觀遺傳的改變。癌癥具有鮮明的生物學(xué)特征，包括：持續(xù)的增生信號、生長抑制逃逸、細胞死亡抵抗、永生細胞擴增、血管生成、侵襲或轉(zhuǎn)移、能量代謝重組以及 免疫逃逸。所有這些特點導(dǎo)致基因的不穩(wěn)定性。化學(xué)預(yù)防應(yīng)針對所有的致癌過程和癌癥的這些固有特征（圖 1）。腺癌和鱗狀細胞癌的基因都很復(fù)雜，且呈異源性，因此針對特定基因突變的化學(xué)預(yù)防藥物不可能廣泛起效，除非是靶蛋白突變明確的癌前病變類型。

鱗癌和腺癌最常見的突變可能是 p53 抑癌基因功能的缺失，但修復(fù) p53 功能尚沒有轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熓侄?。我們推測，最有效的癌癥預(yù)防方法針對癌癥的一般特點，如抑制炎癥，干擾自分泌或旁分泌生長刺激，修復(fù)上皮細胞分化和極性，增強細胞凋亡，提高免疫力監(jiān)控和抑制腫瘤浸潤或血管生成。 

化學(xué)預(yù)防的 III 期臨床試驗

化學(xué)預(yù)防工作分為三個不同的階段：一級預(yù)防，二級預(yù)防和三級預(yù)防。一級預(yù)防針對癌癥風(fēng)險增加，但無腫瘤病史的患者。二級化學(xué)預(yù)防研究招募的是癌癥風(fēng)險極高且有明顯癌前病變的患者。對于肺癌患者，這些癌前病變通常是指痰細胞學(xué)異型性和 / 或支氣管發(fā)育不良。最近的研究也比較關(guān)注 CT 掃描呈毛玻璃狀提示原位腺癌或腺瘤性異型增生的患者。三級化學(xué)預(yù)防試驗的研究終點是在有煙草誘發(fā)的腫瘤病史的患者中發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤。過去二十年報道了一些包括一級預(yù)防，二級預(yù)防和三級預(yù)防的 III 期化學(xué)預(yù)防試驗（表 1）。

表 1  III 期化學(xué)預(yù)防試驗

不幸的是，肺癌化學(xué)預(yù)防 III 期臨床試驗結(jié)果可以簡潔地概括為：阿司匹林、視黃基棕櫚酸酯、順式 - 視黃酸、維生素 E、多種維生素和礦物質(zhì)補充劑和 selenium 都是無效的；β胡蘿卜素似乎對于當(dāng)前吸煙患者甚至是有害的。

 由于越來越多的肺癌化學(xué)預(yù)防 III 期臨床試驗的結(jié)果令人失望，研究者和資助機構(gòu)都開始采取越來越嚴格的標準用于評估 III 期臨床試驗的治療效果。雖然每一個特定的藥物都采用同一評估標準，支持化學(xué)預(yù)防干預(yù)措施有效的證據(jù)應(yīng)該來自多方面，包括機制研究、臨床前實驗、具有中間或替代終點的觀察研究和 II 期臨床試驗研究。此外，理想的化學(xué)預(yù)防藥物耐受性良好，價格低廉，或許還可以用于治療高危人群的合并癥（如慢性阻塞性肺病 [COPD]、糖尿病、肺動脈高壓、或動脈粥樣硬化）。目前，除戒煙外還沒有其他干預(yù)措施已被證實可以降低患肺癌的風(fēng)險，因此，我們認為，嘗試研究降低肺癌風(fēng)險藥物時，藥效應(yīng)該優(yōu)先于這些輔助特性。

早期臨床試驗 

雖然 III 期臨床試驗?zāi)軌蚴褂妹鞔_的方法評價化學(xué)預(yù)防藥物在降低癌癥發(fā)病率和死亡率方面的有效性，II 期癌癥預(yù)防試驗主要依靠能夠預(yù)測這些轉(zhuǎn)歸的中間終點?！疤娲K點”和“中位終點”不是同義詞。替代終點獲得時間較早，有創(chuàng)性較小，而且成本比真正的研究終點低，是真正轉(zhuǎn)歸的替代指標。中位終點參與疾病過程（癌變），正常人和有相關(guān)疾病風(fēng)險受試者之間表現(xiàn)也存在差異。

由于缺乏有效的肺癌化學(xué)預(yù)藥物（表 1），根據(jù) Prentice 標準，沒有中位終點生物標記物被證實能夠作為替代終點，為 II 期化學(xué)預(yù)防試驗的中位終點主要在根據(jù)生物合理性進行選擇。組織學(xué)癌前病變是最被廣泛接受的中位終點，但存在幾個缺陷。WHO 分類主要側(cè)重于支氣管鏡活檢發(fā)現(xiàn)的鱗狀細胞癌前病變。目前還不知道這些鱗狀上皮癌前病變是否會轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔┌┣安∽?。由于支氣道?fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和次級支氣道的小口徑，不可能對整個上皮表面做支氣管鏡檢查。

活檢發(fā)現(xiàn)的不典型增生癌前病變后來發(fā)展成浸潤性鱗狀細胞癌非常罕見，因此很少有研究能夠準確預(yù)測癌前病變（除了可能為原位癌之外）的進展且存在很多爭議。雖然支氣管內(nèi)膜組織學(xué)與肺癌風(fēng)險增加的相關(guān)性較差，聯(lián)合基因異常的生物標志物結(jié)果（包括 FISH 檢測的染色體異位，PCR 法檢測到的雜合子的缺失和相對基因組雜交或單核苷酸多態(tài)性芯片檢測的基因拷貝數(shù)的變化）是比較有前景的。

最常見的 Ki-67 免疫測定增殖指數(shù)是比較合理的生物標志物，但未能驗證可以作為中位研究終點。一些新的生物標記物可能被驗證并用于作為 II 期化學(xué)預(yù)防試驗的中位研究終點。這些生物標志物包括支氣管或鼻刷細胞的轉(zhuǎn)錄特征、活檢蛋白質(zhì)組學(xué)、血清蛋白質(zhì)組學(xué)和呼氣中的揮發(fā)性有機化合物的分析。

一些 II 期的化學(xué)預(yù)防試驗已經(jīng)完成（表 2）

表 2 早期化學(xué)預(yù)防試驗的中位研究終點

但很少能夠到達主要研究終點。已經(jīng)報道的兩項使用組織學(xué)改變作為研究終點的 13- 順式 - 視黃酸 II 期試驗結(jié)果為陰性，與先前診斷為肺癌患者的陰性 13- 順式 - 視黃酸 III 期臨床試驗結(jié)果一致。這種一致性至少表明，II 期臨床試驗可能有助于識別潛在的不應(yīng)該開展 III 期臨床試驗研究的化學(xué)藥物。

迄今為止，唯一已經(jīng)達到了主要終點的試驗是伊洛前列素（一種治療有病理進展的肺動脈高壓的藥物）和塞來昔布（兩項臨床試驗證實能夠減少 Ki-67 的水平）。在伊洛前列素試驗中，Ki-67 的水平是次要終點，且伊洛前列素治療并沒有降低 Ki-67 的水平。然而，塞來昔布和伊洛前列素試驗之間有相當(dāng)大的差異。

塞來昔布試驗中不典型增生非常罕見，而伊洛前列素試驗評估人群存在約 70％的不典型增生發(fā)病率。塞來昔布的臨床試驗中主要評估正常支氣管上皮 Ki-67 的表達，而伊洛前列素試驗主要是在更晚期的病變中進行評估。由于尚沒有中位終點被證實可以預(yù)測化學(xué)預(yù)防的療效，目前尚不清楚組織學(xué)改變或 Ki-67 指數(shù)是否具有評估價值。 

雖然大多數(shù)的 II 期臨床試驗評估中央氣道組織病變或增生作為中間終點，三個臨床試驗評估了吸入可的松后 CT 發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)數(shù)目。其中兩項試驗并沒有將 CT 發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)作為主要研究終點，而是探索性分析吸入糖皮質(zhì)激素后的療效。第三項臨床試驗將結(jié)節(jié)做為主要研究終點，吸入糖皮質(zhì)激素并沒有減少結(jié)節(jié)的數(shù)目，結(jié)果為陰性。

這種潛在的令人興奮的新終點可能提示表現(xiàn)為胸部 CT 掃描毛玻璃樣陰影的不典型腺瘤樣增生或原位癌。但是，此終點缺乏特異性，其他肺部疾病如感染，組織性肺炎，過敏性肺炎，和脫屑性間質(zhì)性肺炎，也可引起毛玻璃征。手術(shù)切除半固體肺結(jié)節(jié)毛玻璃陰影區(qū)組織進行評估的短期試驗可能有助于解決這個缺乏特異性問題，但據(jù)我們了解，目前并沒有任何這樣的試驗正在進行或計劃進行當(dāng)中。 

評估肌醇的 I 期臨床試驗沒有設(shè)對照組，但與過去對比有了可喜的成果。有趣的是，支氣管刷細胞的 PI3K 基因過表達與肺癌或不典型增生病變有關(guān)。肌醇抑制 PI3K 的表達，兩例 PI3K 信號升高患者證實對肌醇有效。這些數(shù)據(jù)表明，正如靶向藥物治療肺癌一樣，化學(xué)預(yù)防個體化是可能的。正在進行的一項隨機對照 II 期肌醇臨床試驗的結(jié)果將引起極大的興趣。 

臨床前研究 

像其他常見的癌癥一樣，非小細胞肺癌的動物模型已被廣泛用于研究肺癌發(fā)生和化學(xué)預(yù)防藥物的臨床前研究。目前制作鼠腺癌模型的方法有很多種，包括試驗?zāi)[瘤形成的起始 - 增強子、誘導(dǎo) KRAS 或 EGFR 突變和采用完全致癌物。煙草煙霧是小鼠肺癌的致癌物質(zhì)，且可以重復(fù)地誘導(dǎo)肺腺癌形成，但是這種方法處理頻度較密集且很昂貴。

最近有關(guān)于化學(xué)誘導(dǎo)的鱗狀細胞肺癌模型的報道，此模型中連續(xù)的肺組織病理切片分析發(fā)現(xiàn)一系列肺部病變，包括鱗狀細胞癌、原位癌和支氣管異型增生癌前病變。免疫組織化學(xué)研究水平表明，人類和小鼠腺癌表型類似。還有研究發(fā)現(xiàn)小鼠和人類肺腺癌基因表達相似。鱗狀細胞瘤模型中尚未做這類比較。

類花生酸代表參與自分泌和旁分泌信號途徑的一類生物活性脂質(zhì)分子家族，和癌癥的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（圖 2）

圖二 花生四烯酸通過環(huán)氧合酶路徑向前列腺素轉(zhuǎn)化的示意性途徑。脂肪酸花生四烯酸以幾種活性磷脂酶 A2 的形式從膜磷脂上釋放。游離的花生四烯酸通過 PGHS-1 或 PGHS-2 順序激活 COX 和 HOX 轉(zhuǎn)化成環(huán)狀內(nèi)過氧化物前列腺素 G2 和前列腺素 H2。前列腺素 H 2 通過組織特異性異構(gòu)酶被轉(zhuǎn)換成一系列的前列腺素。阿司匹林通過抑制 PGHS-1 或 PGHS-2 的 COX 活性抑制游離的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素 G2。因此，抑制該途徑防止（或減少）激活下游前列腺素超家族 G- 蛋白偶聯(lián)受體。

。前列腺素 I2（PGI2，前列環(huán)素）是類花生酸家族的成員，具有抗炎，抗增殖，抗轉(zhuǎn)移，和有效的化學(xué)預(yù)防作用。PGI2 或其類似物伊洛前列素的化學(xué)預(yù)防作用不是通過典型的細胞表面受體（前列腺環(huán)素受體），而是通過激活核受體過氧化物酶體增殖物激活的激活受體γ（PPARγ）。PPARγ配體在體外和異種移植模型中均能抑制肺癌細胞的生長，從而導(dǎo)致增殖減少，細胞凋亡增加，并促進分化。

此外，多個動物模型癌癥形成的機制研究表明，PPARγ配體治療抑制肺腫瘤的發(fā)展并誘導(dǎo)凋亡。最明顯的腫瘤抑制發(fā)生在突變 TP53 模型中，這與人類肺癌中最常見的基因異常相似。與單藥相比，PPARγ配體吡格列酮聯(lián)合吸入性類固醇布地奈德進一步提高了腫瘤抑制的療效，在暴露于香煙致癌物質(zhì)苯并來鞍的動物致癌模型中降低 90% 的腫瘤負荷。接觸到致癌物以后，肺特異性 PPARγ過表達的小鼠模型比對照野生型小鼠減少了 70% 的腫瘤形成。

化學(xué)預(yù)防干預(yù)措施在多個臨床前小鼠模型中進行了評估。如吸入和全身性糖皮質(zhì)激素給藥、肌醇、過表達 PGI2、膳食給藥、過表達 PPARγ、吡格列酮和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑凡德他尼膳食給藥以及抗雌激素氟維司群都被證明在小鼠模型中有效。COX 抑制劑對肺癌的預(yù)防效果也已經(jīng)在小鼠模型中進行了評估。COX 抑制劑消炎痛被認為有效，但 COX-2 選擇性抑制劑塞來考昔無效。此外，能夠激活核視黃醇 X 受體的 rexinoids 和 triterpenoids 已經(jīng)證實無論單藥還是聯(lián)合使用都能以防止鼠腺癌形成。

觀察性研究 

口服阿司匹林和肺癌的關(guān)系不同觀察性研究的結(jié)果不一致。包括 Physicians’ Health Study 和 Women’s Health Study 的隨機對照研究的結(jié)果均為陰性。近日報道了一項阿司匹林在預(yù)防血管事件的病例對照和隊列研究結(jié)果的薈萃分析，研究者對阿司匹林和某些癌癥的發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)進行了分析。結(jié)果表明，經(jīng)常使用阿司匹林與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低相關(guān)（風(fēng)險比 =0.62，95％CI 為 0.58-0.67，P <0.0001），但在防止肺癌方面只證明有一定的趨勢。

另一個 15 項觀察性研究（6 項病例對照研究和 9 項前瞻性隊列研究）的薈萃分析也未能證明阿司匹林具有預(yù)防肺癌的作用。第三個薈萃分析研究了每日服用阿司匹林與沒有服用阿司匹林用于預(yù)防血管事件的隨機對照研究中癌癥死亡風(fēng)險的數(shù)據(jù)，個別患者的結(jié)果很有意義。

定期口服阿司匹林 5 年或更長的時間能夠顯著減少 20 年肺癌的死亡風(fēng)險，危險比（HR）約為 0.70 左右。這種效果主要是降低了腺癌死亡率且僅見于持續(xù)時間較長（5 年或以上）與長期隨訪的研究。盡管這些研究結(jié)果不明確，但它們確實證明了阿司匹林對肺癌的化學(xué)預(yù)防作用的假設(shè)，但這可能需要超過 5 年的治療時間和長期的隨訪。 

肺部炎癥被認為是導(dǎo)致肺癌的一個因素。因此，小鼠化學(xué)預(yù)防模型中消炎藥物皮質(zhì)類固醇全身和吸入治療有效就并不奇怪了。正在接受治療的退伍軍人事務(wù)科門診處的患者的隊列研究報告說，與對照組相比，那些接受高劑量吸入糖皮質(zhì)激素并出現(xiàn)合并癥的患者肺癌的風(fēng)險減少（HR=0.39，95％CI 為 0.16-0.96）。

這些結(jié)果與吸入皮質(zhì)類固醇干預(yù)慢性阻塞性肺病研究的薈萃分析結(jié)果相一致，其結(jié)果顯示吸入皮質(zhì)類固醇能夠降低肺癌的死亡率（HR=0.47，95％CI 為 0.22-1.00）。這些試驗的觀察周期較短（平均 26 個月），限制了其在肺癌的化學(xué)預(yù)防方面的應(yīng)用。 

噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物如羅格列酮和吡格列酮等和前列環(huán)素類似物伊洛前素一樣，作用于 PPARγ核受體。兩個大型觀察性研究比較了給予噻唑烷二酮與其他藥物治療的 II 型糖尿病患者中肺癌的發(fā)病率，并且都報告噻唑烷二酮治療的患者肺癌的風(fēng)險大約降低了 33％（P=0.003-0.001）。但是來自北加州 Kaiser Permanente 糖尿病中心的第三個大樣本研究并沒有發(fā)現(xiàn)使用吡格列酮能夠降低肺癌風(fēng)險。

人們對于抗糖尿病劑二甲雙胍作為癌癥化學(xué)預(yù)防藥物也一直存在相當(dāng)大的興趣。上文提到的研究也評估了二甲雙胍的化學(xué)預(yù)防作用并發(fā)現(xiàn)了噻唑烷二酮類似的保護作用（20％-50％，P = 0.001）。不過，發(fā)表的探討使用二甲雙胍與肺癌風(fēng)險之間的相關(guān)性的觀察性研究觀察的結(jié)果相矛盾。有兩項研究報告顯示，二甲雙胍不具有保護性作用，而另外兩項薈萃分析的結(jié)論是，使用二甲雙胍的 II 型糖尿病患者肺癌的發(fā)生率顯著減少，二甲雙胍也已證明在臨床前動物模型中具有化學(xué)預(yù)防作用。推斷可能的機制包括降低胰島素和胰島素樣生長因子，從而抑制肝激酶 B1（LKB1）和 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）信號。

雌激素在肺癌形成中的作用已引起了相當(dāng)?shù)年P(guān)注。在 Women’s Health Initiative 的隨機對照試驗中，使用雌激素聯(lián)合孕激素導(dǎo)致肺癌死亡率增加。然而，在同一研究中單獨使用雌激素不會增加肺癌的發(fā)病率或死亡率。加州教師人群的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，無論是雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素和肺癌的風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)。

第二項美國國立衛(wèi)生研究院美國退休人員協(xié)會的飲食與健康人群研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素與肺癌沒有必然的聯(lián)系。接受 2-3 年他莫昔芬治療的乳腺癌婦女人群的隨機對照試驗比較了芳香化酶抑制劑依西美坦與抗雌激素三苯氧胺的化學(xué)預(yù)防作用。

相比于他莫昔芬組，依西美坦治療顯著提高乳腺癌的無病生存且減少了肺癌死亡（4vs12）。然而，由于研究人群過少，沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。因此，雖然兩個臨床前研究和臨床觀察性研究都獲得了芳香酶抑制劑治療可以預(yù)防肺癌的一些可喜的數(shù)據(jù)，但仍需要進一步的研究證實。 

最后，已經(jīng)有大量的流行病學(xué)研究評估飲食與肺癌發(fā)病率之間的關(guān)系。它們幾乎普遍表明富含水果和蔬菜的飲食降低了肺癌的發(fā)生率。然而，這種關(guān)聯(lián)是真正的預(yù)防作用或是水果和蔬菜攝入量相關(guān)的其他變量的結(jié)果還不清楚，因為目前沒有研究報道飲食敢于可以降低肺癌的發(fā)病率。 

未來的化學(xué)預(yù)防工作 

根據(jù) III 期臨床試驗無效或有害的結(jié)果，已經(jīng)清楚地表明β- 胡蘿卜素、阿司匹林、維生素 A、維生素和礦物質(zhì)補充劑、維生素 E、維生素 A、棕櫚酸酯、13 - 順式 - 視黃酸、N- 乙酰半胱氨酸和硒等化學(xué)藥物缺乏肺癌的化學(xué)預(yù)防作用（表 1）。其中一些藥物是抗氧化劑飲食，如果沒有進一步的數(shù)據(jù)支撐抗氧化劑有效的話，一般不推薦使用。阿司匹林已在 III 期臨床試驗中獲得陰性結(jié)果，但最近的一項阿司匹林預(yù)防血管事件的隨機臨床試驗薈萃分析表明，5 年以上干預(yù)時間和長期隨訪對于證明其預(yù)防肺癌風(fēng)險的作用是必要的。

目前正在進行研究并有充分證據(jù)證實其可以進入 III 期臨床試驗的化學(xué)預(yù)防藥物是有限的。吸入性糖皮質(zhì)激素可能是最理性的化學(xué)預(yù)防藥物，因為它們的觀察性研究和臨床前研究的數(shù)據(jù)結(jié)果均比較理想。

然而，評估這些藥物的以任何異型增生或結(jié)節(jié)生長為研究終點的 II 期試驗都獲得陰性結(jié)果，雖然使用肺結(jié)節(jié)作為中位研究終點缺乏特異性，可能弱化了該陰性結(jié)果。吸入性皮質(zhì)類固醇目前用作 COPD 患者的治療，而 COPD 是肺癌的獨立危險因素。雖然以 COPD 為研究終點的 III 期臨床試驗并沒有表現(xiàn)出其有顯著降低肺癌發(fā)病風(fēng)險的作用，但是這些試驗設(shè)計的平均隨訪時間只有 26 個月，這對于評估肺癌預(yù)防風(fēng)險是不夠理想的。未來應(yīng)開展更長隨訪時間的吸入性糖皮質(zhì)激素預(yù)防肺癌的 III 期化學(xué)預(yù)防試驗。

臨床前和觀察性研究也支持抗糖尿病藥物吡格列酮和二甲雙胍的肺癌化學(xué)預(yù)防作用（盡管有些實驗出現(xiàn)不同的結(jié)果）。目前正在進行吡格列酮與安慰劑對比的以異型增生作為研究終點的 II 期臨床試驗。

前列環(huán)素類似物伊洛前列素，如吡格列酮以及其他噻唑烷二酮類藥物一樣通過 PPARγ核受體起作用，也有一些觀察性研究支持這些藥物的使用。此外，伊洛前列素在臨床前實驗中有效，并且是唯一在 II 期臨床試驗中證實能夠改善支氣管異型增生的藥物。下一個步應(yīng)該開展將肺癌作為研究終點的長期試驗評估伊洛前列素用于肺癌化學(xué)預(yù)防的有效性。 

除了目前基于臨床和人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的模型外，風(fēng)險評估方法的改進可以更有效地設(shè)計化學(xué)預(yù)防試驗。雖然加入遺傳或生物標志物改善了當(dāng)前的模型，還未證實特異性標志物是否能夠大大改進肺癌模型的風(fēng)險評估方法。

此外，現(xiàn)有的風(fēng)險模型能確定年患肺癌風(fēng)險大約為 2％的個人。目前，比起提高風(fēng)險模型，肺癌的化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域更需要開發(fā)新的藥物。 

顯然，將臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為肺癌的臨床有效化學(xué)預(yù)防很難且結(jié)果令人失望。廣泛的篩查和功能基因組有助于識別新的有前途的化學(xué)預(yù)防方法，但是目前我們尚未獲知這類方法的應(yīng)用。肺癌發(fā)生是一個同時涉及上皮和基質(zhì)的復(fù)雜的，多步驟過程，肺癌化學(xué)預(yù)防的新方法仍然需要在臨床前動物模型中并最終在臨床上進行評估。 

肺是一個獨特的器官，通過吸入途徑給藥的歷史悠久。吸入給藥比全身給藥更有效且最大限度地減少不良反應(yīng)。評價吸入性化學(xué)預(yù)防藥物的早期試驗中也提出必須解決一些傳統(tǒng)的研究終點的問題，例如藥物的血藥濃度。除了吸入性糖皮質(zhì)激素外，我們不知道還有哪種吸入劑適用于肺癌的化學(xué)預(yù)防。此外，臨床前模型評估吸入劑也很困難，往往會導(dǎo)致與人類臨床試驗不同的藥品擴散模式。然而，吸入性化學(xué)預(yù)防藥物仍比較有吸引力，因為它最大程度地將藥物遞送到靶器官并減少全身副作用。

由于靶向治療在分子特異性患者中的成功，人們提出了藥物預(yù)防個體化的可能。由于腺癌和鱗狀細胞癌基因突變均很復(fù)雜，而癌前病變的檢測和分析也相當(dāng)有難度，肺癌化學(xué)預(yù)防個體化很有挑戰(zhàn)性。檢測癌變初期共同的信號異常是有可能的，如 PI3K 的活化或 p53 的失活，這是由于在高危人群該突變很常見，這使得開發(fā)有效的個體化藥物理論上是可行的。

肌醇已被提出在癌前病變組織表現(xiàn)活化 PI3K 信號的患者中可能有效，目前正在進行一項試驗驗證這種假設(shè)。某些特殊臨床表現(xiàn)，如氣道或肺實質(zhì)炎癥，早期血管生成，組織缺氧，或生長因子過表達，每種都可能提示對某一類化學(xué)預(yù)防干預(yù)反應(yīng)最佳。

結(jié)論 

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，并且很容易識別該疾病的高危人群。即使戒煙，有吸煙史的人仍有顯著肺癌風(fēng)險。這些因素使肺癌成為化學(xué)預(yù)防的理想目標。雖然試圖發(fā)現(xiàn)和證實有效化學(xué)預(yù)防藥物的努力失敗了，然而，其中有一些化合物也可能起效，如吸入性糖皮質(zhì)激素，肌醇，前列環(huán)素類似物和噻唑烷二酮等。肺癌驅(qū)動突變靶向治療的進展可能為今后的實驗提供潛在有效的化學(xué)預(yù)防藥物。個體化的化學(xué)預(yù)防藥物可能靶向于某些臨床表現(xiàn)，如氣道炎癥、肺泡缺氧或早期血管生成，而不是特殊的驅(qū)動突變。確定風(fēng)險和反應(yīng)性生物標志物對于推進該領(lǐng)域的研究是至關(guān)重要的。