第三節(jié)　藥物流行病學(xué)在藥品臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

　　
　　一、藥物流行病學(xué)概述
　　1.藥物流行病學(xué)的定義 在藥品臨床評(píng)價(jià)中，上市藥品的安全性評(píng)價(jià)主要依靠藥物流行病學(xué)研究。藥物流行病學(xué)是由臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)等學(xué)科相互滲透形成的一門(mén)新興的應(yīng)用學(xué)科。1995年4月我國(guó)首屆全國(guó)藥物流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，經(jīng)專(zhuān)家討論建議將藥物流行病學(xué)定義為：藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學(xué)。
　　2.藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生背景與作用 近百年來(lái)療效顯著的化學(xué)和生物合成藥物的發(fā)展，使很多藥品在上市后出現(xiàn)了藥品不良反應(yīng)（ADR），更嚴(yán)重的是藥源性疾病的產(chǎn)生，可使成千上萬(wàn)的用藥者罹難，這些藥源性危害就是“藥害”。據(jù)統(tǒng)計(jì)在20世紀(jì)80年代以前國(guó)外報(bào)道的世界重大藥害高達(dá)17起。這些藥害產(chǎn)生的原因多種多樣，都是在藥品上市后由于用藥人群的多樣性和復(fù)雜性造成的。不僅表現(xiàn)在性別、年齡、職業(yè)和不同的病理、生理和心理因素的差異，而且還和環(huán)境、經(jīng)濟(jì)、文化等背景因素有關(guān)。因此，必須用流行病學(xué)的方法進(jìn)行探討和研究，以了解藥害發(fā)生的規(guī)律，從而減少和杜絕藥害，保證用藥安全。因此，藥物流行病學(xué)就應(yīng)運(yùn)而生了。
　　3.藥物流行病學(xué)的研究范疇 藥物流行病學(xué)不僅是流行病學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，和臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、藥事管理學(xué)等醫(yī)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)科密不可分，同時(shí)也是社會(huì)藥學(xué)的一項(xiàng)內(nèi)容。
　　藥物流行病學(xué)的主要內(nèi)容如下：
　?。?span lang=EN-US>1）以流行病學(xué)方法科學(xué)地發(fā)現(xiàn)用藥人群中的藥品不良反應(yīng)，保證用藥安全。
　　（2）通過(guò)研究為藥品臨床評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)，促進(jìn)合理用藥。
　?。?span lang=EN-US>3）建立用藥人群的數(shù)據(jù)庫(kù)，使藥品上市后的監(jiān)管規(guī)范和實(shí)用，提高藥物警戒（PV）工作的質(zhì)量，有助于減少藥品不良事件（ADE）。
　　（4）通過(guò)對(duì)ADR因果關(guān)系的了解和判斷，有助于改進(jìn)醫(yī)師的處方?jīng)Q策，提高處方質(zhì)量。

　　二、藥物流行病學(xué)的研究方法（了解即可）
　　1.描述性研究 描述性研究是提供與藥物有關(guān)事件在人群、時(shí)間和地區(qū)的分布特征和變動(dòng)趨勢(shì)，通過(guò)對(duì)比提供線索，對(duì)事件發(fā)生的地區(qū)和人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，從而獲得事件發(fā)生的總頻率和各種不同因素影響下的事件發(fā)生頻率，其特點(diǎn)為不設(shè)對(duì)照組，通過(guò)比較分析，提示各種可能性。包括：
　　（1）病例報(bào)告 藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病（DID）的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)師的病例報(bào)告，因此病例報(bào)告在發(fā)現(xiàn)這些可疑的ADR或DID中具有重要的作用。但是對(duì)藥物與常見(jiàn)或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)，因此病例報(bào)告在這方面的作用較小。
　?。?span lang=EN-US>2）生態(tài)研究 生態(tài)研究是在群體的水平上研究某種因素與疾病之間的關(guān)系，以群體為觀察和分析的單位，通過(guò)描述不同人群中某因素的暴露狀況與疾病的頻率，分析該暴露因素與疾病之間的關(guān)系。可以分為生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢(shì)研究?jī)煞N類(lèi)型。
　　生態(tài)比較研究（ecological comparison study）是觀察不同人群或地區(qū)某種疾病的分布，然后根據(jù)疾病分布的差異，提出病因假設(shè)。例如，產(chǎn)棉區(qū)男性患不育癥的頻率明顯高于非產(chǎn)棉區(qū)，提示棉花生產(chǎn)與不育癥有關(guān)；進(jìn)一步又發(fā)現(xiàn)棉籽油的消耗量與不育癥的發(fā)生率成正比，提示棉籽中的某些成分與之有關(guān)，這也為棉酚作為殺精子藥提供了線索。
　　生態(tài)趨勢(shì)研究（ecological trend study）是連續(xù)觀察不同人群中某因素平均暴露水平的改變和（或）某種疾病的發(fā)病率、死亡率變化的關(guān)系，了解其變動(dòng)趨勢(shì)；通過(guò)比較暴露水平變化前后疾病頻率的變化情況，來(lái)判斷某因素與某疾病的聯(lián)系。生態(tài)趨勢(shì)研究中的例子，很典型的一個(gè)是沙利度胺（反應(yīng)停），從上市起至銷(xiāo)售量達(dá)到高峰，再到從市場(chǎng)上撤除，其兩年中的銷(xiāo)售曲線與胎兒短肢畸形發(fā)病及其消長(zhǎng)曲線相一致，并且兩者剛好相隔一個(gè)孕期，因此提示反應(yīng)?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因。
　　由此可見(jiàn)，生態(tài)學(xué)研究只是為病因分析提供線索，因果關(guān)系的確定還必須采用分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。
　?。?span lang=EN-US>3）ADR監(jiān)測(cè) 上市后ADR監(jiān)測(cè)的目的是廣泛收集大人群樣本中非預(yù)期的不良反應(yīng)及其發(fā)生率和嚴(yán)重程度的報(bào)告。不僅可以補(bǔ)充新藥上市前資料的不足，還可以提高用藥的安全性。這就要求臨床醫(yī)師和藥師對(duì)任何一個(gè)新的診斷，非預(yù)期的病情惡化或既往疾病的改善，都應(yīng)認(rèn)真觀察和描述，弄清是否與藥物使用有關(guān)；對(duì)治療前并不存在的任何突發(fā)的和主訴癥狀，也應(yīng)加以詳細(xì)記錄和分析，對(duì)可疑或肯定的ADR及時(shí)上報(bào)，對(duì)上報(bào)的大樣本的ADR資料進(jìn)行匯總，并可生成藥物流行病學(xué)的信號(hào)。
　?。?span lang=EN-US>4）橫斷面調(diào)查橫斷面調(diào)查是研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中藥物與相關(guān)事件的關(guān)系。研究某人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)。橫斷面調(diào)查在藥物利用（drug utilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物濫用情況調(diào)查就屬于此類(lèi)研究。
　　上述四種描述性研究都屬于藥物流行病學(xué)研究的起點(diǎn)o
　　2.分析性研究 分析性研究方法包括病例對(duì)照研究和定群研究。
　?。?span lang=EN-US>1）病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究（case-control study）就是將病例組和對(duì)照組用藥進(jìn)行比較，根據(jù)所產(chǎn)生的效應(yīng)差異而得出客觀結(jié)論的一種研究方法。該法優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)嚴(yán)密，樣本不大也可得出正確結(jié)論。如對(duì)孕婦用己烯雌酚保胎導(dǎo)致所生女?huà)氤赡旰蟀l(fā)生陰道腺癌的病例對(duì)照研究，由于設(shè)計(jì)完善，僅用了8例孕婦及32例對(duì)照者就得出了正確結(jié)論。在建立對(duì)照組時(shí)要注意分析控制各種偏倚，并應(yīng)將已知的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，病例的選擇要排除已知病因者，如研究藥物性肝損傷時(shí)，各種肝炎病例必須排除；對(duì)照組不應(yīng)當(dāng)有使用某種懷疑藥物的疾病，如研究水楊酸制劑和Reye綜合征的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他風(fēng)濕性疾病而入院的兒童，因?yàn)檫@些兒童很有可能使用阿司匹林；為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1：4～1：2的研究。
　?。?span lang=EN-US>2）定群研究定群研究（隊(duì)列研究，cohort study）是將未患所要研究疾病的人群暴露于某因素的人群作為暴露組，未暴露于某因素的人群作為非暴露組，隨訪觀察兩組人群某事件發(fā)生率的差副，判斷某因素與事件的關(guān)系的一種流行病學(xué)研究方法。定群研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。如沙利度胺（反應(yīng)停）與短肢畸形、左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過(guò)定群研究確證的。隨著藥品上市后監(jiān)測(cè)的完善和大型數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接的實(shí)現(xiàn)，“計(jì)算機(jī)化”的定群會(huì)在ADR研究中發(fā)揮日益重要的作用。
　　定群研究是在知道結(jié)局之前確定藥物暴露與非暴露組，與病例對(duì)照研究相比，其優(yōu)點(diǎn)是減少了偏倚的發(fā)生，還可以計(jì)算出與藥物相關(guān)事件的發(fā)生率。我國(guó)在國(guó)家九五攻關(guān)課題“原發(fā)性高血壓社區(qū)綜合防治研究（CCPACH）”中就進(jìn)行了兩類(lèi)高血壓藥物的大型定群研究。
　　3.實(shí)驗(yàn)性研究 實(shí)驗(yàn)性研究（experimental study）一般指在醫(yī)院或社區(qū)內(nèi)進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究，由于可比性強(qiáng)，再經(jīng)過(guò)數(shù)理統(tǒng)計(jì)，其研究結(jié)果最可信，也最科學(xué)，是評(píng)價(jià)藥物療效的根本方法。但這一研究方法不能用于所有的DID和ADR的確證。

　　三、用藥物流行病學(xué)的方法進(jìn)行藥品臨床評(píng)價(jià)的實(shí)例（看看即可）
　　1.調(diào)節(jié)血脂藥與肌溶解癥發(fā)病率的藥物流行病學(xué)研究 自調(diào)節(jié)血脂藥他汀類(lèi)和貝丁酸類(lèi)廣泛使用以來(lái)，不斷有肌病發(fā)生的報(bào)道。為了研究?jī)烧咧g的關(guān)系，美國(guó)FDA藥品評(píng)價(jià)研究中心藥物安全辦公室的Graham等10人在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊（JAMA.2004）發(fā)表了對(duì)美國(guó)11個(gè)地區(qū)252460例采用血脂調(diào)節(jié)藥治療患者的定群研究。人選本隊(duì)列的病例為1998年1月1日～2001年6月30日期間至少服用血脂調(diào)節(jié)藥180天的患者。其中阿托伐他汀130685例，西立伐他汀12695例，氟伐他汀4706例，洛伐他汀1207例，普伐他汀35713例，辛伐他汀46799例，吉非貝齊14677例，非諾貝特5806例。調(diào)查項(xiàng)目包括：①是否單獨(dú)治療或聯(lián)合治療；②服藥患者的年齡（包括I>65歲的百分比），性別（女性的百分比），糖尿病、肝病、腎病的百分比；③橫紋肌溶解癥的例數(shù)（包括單藥治療或聯(lián)合治療）。
　　結(jié)果表明：采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀單藥治療發(fā)生肌溶解癥的危險(xiǎn)相似而且很低，10000人每年肌溶解癥的發(fā)生率為0.44；而西立伐他汀為5.34；貝丁酸類(lèi)為2.82（P=0.56）；而未用藥者的肌溶解癥發(fā)生率為0（P=0.56）。另外，，聯(lián)合使用他汀類(lèi)及貝丁酸類(lèi)者危險(xiǎn)性增加，特別是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀與一種貝丁酸類(lèi)聯(lián)合治療后肌溶解癥發(fā)生率增至5.98，而西立伐他汀與貝丁酸類(lèi)聯(lián)合治療肌溶解癥發(fā)生率增加至10.35。因此，2001年美國(guó)FDA決定將西立伐他汀撤出市場(chǎng)。
　　2.羅非昔布與心血管不良事件 環(huán)氧酶2抑制劑羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）早在2000年的消化道效應(yīng)大規(guī)模研究試驗(yàn)（VIGOR）中已經(jīng)顯現(xiàn)試驗(yàn)組心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，但當(dāng)時(shí)被解釋為對(duì)照藥萘普生具有心臟保護(hù)作用。以后對(duì)有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以了解在2004年9月之前是否已經(jīng)具有足夠的證據(jù)確立羅非昔布的心血管不良作用。其方法是：首先全面檢索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和美國(guó)FDA的有關(guān)文件，收集羅非昔布與其他非甾體抗炎藥或安慰劑治療慢性肌肉骨骼疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及萘普生心臟（風(fēng)險(xiǎn)）作用的定群研究和病例對(duì)照研究的資料。然后以心肌梗死為主要指標(biāo)，進(jìn)行常規(guī)、隨機(jī)的累計(jì)Meta分析。結(jié)果共檢索和收集到l8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和l l項(xiàng)觀察性研究。截止到2000年底，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中（52例心肌梗死，20742例患者）羅非昔布的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.30（P=0.01）；2001年的試驗(yàn)中（64例心肌梗死，21432例患者），相對(duì)危險(xiǎn)度為2.24（P=0.007）。幾乎沒(méi)有證據(jù)顯示羅非昔布的相對(duì)危險(xiǎn)度受對(duì)照組（安慰劑、其他非甾體抗炎藥或萘普生；P=0.41）或試驗(yàn)療程（P=0.82）的影響而出現(xiàn)變化。對(duì)觀察性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合顯示，萘普生的心臟保護(hù)作用較小，證明以前對(duì)VIGOR結(jié)果的解釋證據(jù)不足。結(jié)論是羅非昔布因具有心血管不良作用應(yīng)立即撤出市場(chǎng)。