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BRAF 與 MEK 藥物聯(lián)合治療為突破黑色素瘤治療過(guò)程中發(fā)生的獲得性耐藥揭供了更多的思路。BRAF 抑制劑與 MEK 抑制劑聯(lián)合治療中出現(xiàn)具有前景的新數(shù)據(jù)提示到，BRAF 抑制劑治療過(guò)程中出現(xiàn)的延遲耐藥性只存在于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中。第一、二期試驗(yàn)的重點(diǎn)是使用聯(lián)合藥物治療來(lái)減緩 BRAF- 這種基因在半數(shù)的黑色素瘤中出現(xiàn)了突變—抑制劑耐藥性的發(fā)展。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在 2012 年在維也納舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的 ESMO 大會(huì)上。 使用 BRAF 靶向治療藥物的早期試驗(yàn)中，藥物可刺激適應(yīng)癥患者的免疫能力來(lái)迅速縮小黑色素瘤的瘤體。但是對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，這種受益效果持續(xù)時(shí)間短，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性。 據(jù)來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究所，也是 2012 年 ESMO 大會(huì)基礎(chǔ)科學(xué)和轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目方針主席 -Yossef Yarden 教授的說(shuō)法，這些研究舉例說(shuō)明了，在最近試驗(yàn)室研究中才發(fā)現(xiàn)的，某些腫瘤的一個(gè)重要的里程碑式的進(jìn)展：某些特定突變的存在暴露了腫瘤的一個(gè)致命弱點(diǎn)，比如說(shuō)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的 BRAF 突變就是其致命弱點(diǎn)。 二期試驗(yàn)中單獨(dú)使用 BRAF 抑制劑—dabrafenib 與聯(lián)合使用 MEK1/2 抑制劑 trametinib 的療效進(jìn)行比較 來(lái)自 Westmead 醫(yī)院和澳大利亞黑色素瘤研究所的 Georgina Long 博士及其同事報(bào)道，dabrafenib 與 trametinib 這兩種新藥進(jìn)行聯(lián)合使用對(duì) 162 名有 BRAF V600 突變的黑色素瘤患者在無(wú)進(jìn)展生存期，應(yīng)答速度以及應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間方面提供了具有臨床意義上的改善。 在這項(xiàng)研究中，給予部分患者 150mg dabrafenib 2 次 / 天；部分患者 dabrafenib2 次 / 天外加 1mg trametinib 1 次 / 天 ；部分患者 dabrafenib 2 次 / 天外加 2mg trametinib 1 次 / 天。聯(lián)合用藥使單獨(dú)使用一種藥物的 5.8 個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至 9.4 個(gè)月，這意味著有 60% 的改善。在同時(shí)使用了兩種大劑量藥物的患者中，41% 的患者在治療開(kāi)始后 12 個(gè)月內(nèi)腫瘤無(wú)任何進(jìn)展，相比之下，單藥治療組只有 9% 的患者在開(kāi)始治療后 12 個(gè)月內(nèi)腫瘤無(wú)任何進(jìn)展。 據(jù)報(bào)道，發(fā)熱和寒戰(zhàn)等不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組中分別是 71% 和 58%，而 dabrafenib 單藥治療組的發(fā)生率是 26% 和 17%。在聯(lián)合用藥組分別有 35% 和 42% 的患者有劑量減少以及劑量中斷，相比之下，dabrafenib 單藥治療組分別有 4% 和 6%。 dabrafenib/trametinib 最常見(jiàn)的 3+ 級(jí)不良反應(yīng)事件是中性粒細(xì)胞減少和低鈉血癥，并且分別有 11% 和 7% 的患者出現(xiàn)上述兩種癥狀。聯(lián)合用藥組的過(guò)度增殖性皮膚損傷的發(fā)病率較單獨(dú)使用 dabrafenib 組要低得多；皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率分別是 7% 與 19%；皮膚乳頭狀瘤的發(fā)病率分別是 4% 與 15%；角化過(guò)度的發(fā)病率分別是 9% 與 30%。 IB 期的研究是關(guān)于 vemurafenib 與 MEK 抑制劑 GDC-0973 的聯(lián)合使用 據(jù)來(lái)自丹佛科羅拉多大學(xué)癌癥中心的 Rene Gonzalez 博士及其同事報(bào)道到，一項(xiàng)一期的研究顯示， MEK 抑制劑 GDC-0973 與 vemurafenib 的聯(lián)合使用是安全的。 BRAF 抑制劑可以產(chǎn)生較高的反應(yīng)率以及可以改善患有 BRAF 突變黑色素瘤患者的生存。其中一個(gè)耐藥機(jī)制就是激活了 MAPK 途徑。臨床前期模型顯示，較單獨(dú)使用 BRAF 抑制劑而言，聯(lián)合抑制 BRAF 與 MEK 可以延遲產(chǎn)生獲得性耐藥。據(jù) Gonzalez 博士提到，從 BRAF 開(kāi)始順流而下地抑制這條途徑，并與 MEK 抑制劑 GDC-0973 聯(lián)合使用，在理論上可以克服或者延遲這個(gè)耐藥機(jī)制并可以改善治療成果。 這項(xiàng)研究并不是用來(lái)評(píng)估療效。然而，早期少數(shù)患者的研究數(shù)據(jù)的確顯示有瘤體的縮小。據(jù) Gonzalez 博士提到，根據(jù)這些初步結(jié)果就來(lái)評(píng)價(jià)療效還為時(shí)過(guò)早，還需要更進(jìn)一步的研究才能進(jìn)行評(píng)價(jià)。 所有患者最常報(bào)告的不良事件有腹瀉（54.5％），皮疹（50.0％），惡心（38.6％），疲勞 / 乏力（34.1％），肝功能異常（25.0％）和光敏性 / 曬傷 (25.0%)。最常見(jiàn)與治療相關(guān)且等級(jí)≥3 的不良事件有腹瀉，皮疹，增加肌酸磷酸激酶和肝功能異常，其發(fā)生率分別是 6.8%， 6.8%，6.8% 以及 4.5%。只有一名患者發(fā)展成為皮膚鱗狀細(xì)胞癌。 |
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