黑色素瘤的靶向治療一般分為兩大類：第一類為特異性靶向治療（個體化靶向治療），是專門針對有特異基因突變患者的，治療前需對患者標(biāo)本進行基因檢測，如針對MAPK通路中重要分子的BRAF（V600E/K）抑制劑、CKIT抑制劑及NRAS抑制劑等，其特點為治療靶點較為專一，有效率高，但后續(xù)耐藥問題較為棘手；針對黑色素瘤發(fā)生發(fā)展的另一通路PI3K-AKT-mTOR來說，還沒有發(fā)現(xiàn)成熟的治療靶點。第二類是非特異性靶向治療，其特點是靶點較為廣泛，單藥有效率低，一般需聯(lián)合化療或其他治療才能提高有效率，如索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、血管內(nèi)皮抑素、整合素、PARP抑制劑等。

本文中我們重點介紹第一類靶向治療

BRAF抑制劑： 尚未登頂仍需前行

        研究發(fā)現(xiàn)BRAF基因是高加索人種黑色素瘤中尤其是非慢性日光損傷型中突變率最高的基因，突變率可超過60%，其中絕大部分表現(xiàn)為V600E突變。BRAF及其下游效應(yīng)激酶的小分子靶向抑制藥物在進展期黑色素瘤伴有BRAF突變的患者中療效顯著。目前進入臨床治療的有Vemurafenib和Dabrafenib 。

單藥治療  

        BRIM-3研究是一項Vemurafenib與達卡巴嗪單藥對照在初治晚期黑色素瘤BRAFV600E突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機對照研究。該研究共入組675例初治的晚期黑色素瘤BRAFV600E突變患者，每日口服Vemurafenib 960 mg b.i.d，或每3周第1天接受一次靜脈注射達卡巴嗪1000mg/m2劑量治療。        Vemurafenib組的有效率達到48.4%，而達卡巴嗪單藥組只有5.5%；6個月的生存率兩組分別為84%及64%，中期分期發(fā)現(xiàn)與達卡巴嗪組相比，vemurafenib可使死亡風(fēng)險降低63%。另一項BREAK-3研究是比較Dabrafenib 和單藥DTIC 治療BRAF V600E突變的初治晚期黑色素瘤患者的多中心Ⅲ期隨機對照研究，按照3∶1隨機分組，Dabrafenib使患者的死亡、進展風(fēng)險降低70%。

        中國人黑色素瘤的BRAF基因變異研究顯示，BRAFV600E突變率為25.2%，雖然不如白種人約50%的變異率高，但仍然有可能通過這個藥物解決我國1/4黑色素瘤患者的問題，對于我國黑色素瘤的治療也有著十分重要的意義。

耐藥及聯(lián)合靶向治療  

        從BRIM-2，3的臨床數(shù)據(jù)看，有效患者的PFS維持在5～6月之間，一旦出現(xiàn)耐藥，疾病呈爆發(fā)性進展，后續(xù)幾乎很難有藥物能控制住，如何解決BRAFV600E抑制劑的耐藥問題日漸嚴(yán)峻?？赡艿臋C制包括ERK通路相關(guān)及非ERK通路相關(guān)。

ERK通路  

        目前研究表明RAS-RAF-MEK-ERK通路的旁路激活亦是一個重要原因，因此研發(fā)多靶點抑制劑，如RAF/MEK抑制劑可能是未來的方向。也有研究認為NRAS突變可能是少數(shù)患者繼發(fā)耐藥的原因?；A(chǔ)研究證實，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK 1/2 抑制劑可增加療效，并延緩耐藥的出現(xiàn)。2012年ASCO會議上Jeffrey S. Weber教授報道的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究——BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK 1/2 抑制劑trametinib治療BRAF突變的轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的療效及安全性-初步證實了這一理論。2015年ASCO更是更新了聯(lián)合靶向研究，Combi-d試驗的隨訪至2015年1月的最新數(shù)據(jù)，該研究為一項國際的Ⅲ期隨機對照臨床研究，共入組初治患者423例，分別接受Dabrafenib（BRAFi）+Trametinib（MEKi）和Dabrafenib（BRAFi）+安慰劑，結(jié)果顯示D+T的PFS時間明顯優(yōu)于單藥組，ORR也顯著增高。本次大會報道了該研究更新了該研究OS方面的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療組OS長達25.1月，顯著長于單藥治療組的18.7月，1年生存率在聯(lián)合治療組及單藥組分別為74%及68%，2年生存率則分別為51%及42%。再次用總生存數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合靶向治療的顯著優(yōu)勢。

非ERK通路  

        研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路改變與BRAFV600基因突變患者對BRAF抑制劑的耐藥相關(guān)。有BRAF基因突變的黑色素瘤細胞對RAF/MEK抑制的耐藥可能是由于其他存在的信號通路的作用，導(dǎo)致黑色素瘤的進展。最近的報道表明PT3K-AKT活性的增加與黑色素瘤對RAF/MEK抑制的耐藥之間的聯(lián)系有重大意義，并且PI3K/AKT/mTOR信號通路的阻滯可能抑制MEK抑制劑導(dǎo)致的AKT的激活，從而協(xié)同MEK抑制劑的細胞殺傷作用。這為RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR雙通路聯(lián)合抑制治療提供了理論基礎(chǔ)，有可能是下一步研究的熱點。

KIT抑制劑：中國特色的靶向治療

        近年來發(fā)現(xiàn)肢端和黏膜黑色素瘤中CKIT基因變異明顯高于其他亞型，而這兩種類型恰恰是亞洲黑色素瘤中最常見的亞型。 2011年年初發(fā)表于Clin Can Res雜志上的中國502例黑色素瘤患者CKIT基因變異分析的研究結(jié)果顯示17%患者存在C-KIT基因變異，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT變異率分別為19.2%和19.8%，而高加索人的表淺擴散型黑色素瘤C-KIT變異率只有1.5%。

        因此針對C-KIT為靶標(biāo)的個體化靶向治療對于中國乃至亞洲黑色素瘤患者來說尤為重要。

        中國的一項Ⅱ期臨床研究首次報道了伊馬替尼治療C-KIT變異的晚期復(fù)發(fā)難治性黑色素瘤的結(jié)果。納入該研究的43例C-KIT變異的晚期黑色素瘤患者（絕大多數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的患者）使用伊馬替尼治療后，疾病控制率達到了60%，有效率近30%，有效患者無疾病進展超過了9個月。研究還發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對11或13號外顯子突變以及具有多重變異等特定突變的患者療效更佳。在國內(nèi)研究的同時，美國也有2項針對CKIT為靶標(biāo)來治療CKIT基因變異的晚期黑色素瘤患者的研究，但僅入組20余例患者，與中國學(xué)者幾乎同時報道了小樣本類似的結(jié)果。

PI3K/AKT/mTOR信號通路：通往終點的另一條路？

        PI3K/AKT通路，能通過激活mTOR使信號傳遞到細胞核內(nèi)從而激活與細胞生長和增殖的基因。因此很多研究將mTOR作為一個治療靶點來進行臨床研究的探索。Rao等報道了一項mTOR抑制劑治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果療效不佳，但這項研究未對患者進行預(yù)先的mTOR基因突變篩選。北京腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心，對412例黑色素瘤患者（其中包括210例肢端黑色素瘤，105例黏膜黑色素瘤）的mTOR突變情況進行了測序分析，總突變率為10.4% ，相比CSD及Non-CSD，肢端及黏膜的圖變率明顯較高，分別為 11.0%及14.4%?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院啟動了一項由郭軍教授牽頭的Ⅱ期臨床研究，針對存在mTOR突變的進展期黑色素瘤患者，給予mTOR抑制劑依維莫司的治療，目前正在入組中，已入組8例患者，可評價療效的6例患者，目前均有不同程度的腫瘤縮小。

靶向聯(lián)合免疫治療：冰與火的交融

        靶向治療及免疫治療兩種目前黑色素瘤的主要治療，有著截然不同的機制及特點。靶向治療有效率高，療效迅速，但由于復(fù)雜的耐藥的機制，PFS時間受限。相反，免疫治療可獲得長期的疾病控制，但有效人群有限。那么，將兩種治療進行聯(lián)合，是否能獲得更好治療結(jié)果呢。已有基礎(chǔ)研究為靶向免疫聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑治療后，有效患者的腫瘤組織中CD4+，CD8+淋巴結(jié)細胞浸潤增加，并和療效呈正相關(guān)，但在治療耐藥疾病進展后，CD4+，CD8+淋巴細胞的腫瘤浸潤卻明顯下降。而淋巴結(jié)細胞浸潤情況則與免疫治療的療效呈正相關(guān)。

        近期有大量Ⅰ/Ⅱ期靶向聯(lián)合或序貫免疫治療的黑色素瘤臨床研究正在進行。NCT01673854： vemurafenib序貫Ipilimumab，將于近期獲得初步結(jié)果；NCT02200562： dabrafenib 聯(lián)合Ipilimumab，正在進行中；NCT01940809： dabrafenib±trametinib，聯(lián)合或序貫Ipilimumab進行中。我們期待的實驗結(jié)果能給臨床實踐帶來更多的依據(jù)。