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2011年，《Stroke》雜志發(fā)表了美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（ASA）2011版缺血性卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南（ASA2011二級(jí)預(yù)防指南）。如何正確理解新指南，進(jìn)一步規(guī)范我國缺血性卒中/TIA的二級(jí)預(yù)防，我認(rèn)為應(yīng)從以下方面進(jìn)行： （1）準(zhǔn)確了解各國指南推薦類別和證據(jù)級(jí)別的強(qiáng)度和意義。 美國指南的Ⅲ類推薦與歐洲指南的Ⅲ類推薦是完全不同的含義，美國指南中的Ⅲ類推薦是反對(duì)使用，而歐洲指南則是力度較弱的推薦。而證據(jù)級(jí)別的高低對(duì)理解推薦類別也非常重要。一般說證據(jù)級(jí)別越高，其推薦的可信度越高，但各國指南對(duì)證據(jù)級(jí)別的定義也不盡相同，應(yīng)詳細(xì)了解其中的差異。 （2）穿透證據(jù)，正確解讀指南。 指南是基于證據(jù)的，只有全面了解指南推薦意見所基于的證據(jù)研究，才能做到真正理解指南。但即使對(duì)同一研究，也會(huì)因關(guān)注點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)不同而出現(xiàn)差異。正因?yàn)槿绱?，各國腦血管病指南、不同時(shí)間點(diǎn)指南或其他類型指南（如高血壓指南、心房顫動(dòng)指南等）會(huì)基于同一證據(jù)，卻給出可能有差異的解釋和推薦，如缺血性卒中二級(jí)預(yù)防患者的降壓達(dá)標(biāo)值、卒中后正常血壓人群是否常規(guī)降壓、缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的他汀干預(yù)、氯吡格雷的推薦級(jí)別、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在心房顫動(dòng)患者的應(yīng)用等。在這種情況下，應(yīng)全面閱讀各個(gè)相關(guān)指南，最好的辦法是盡可能自己詳細(xì)閱讀、分析有關(guān)的研究證據(jù)，做到真正全面理解指南。 （3）注重整體到個(gè)體分層理念。 在解讀指南或執(zhí)行指南時(shí)，不能簡(jiǎn)單地看某一推薦意見和機(jī)械地按照推薦片面地執(zhí)行。 ASA2011二級(jí)預(yù)防指南的最大特點(diǎn)之一是充分強(qiáng)調(diào)遵循指南、根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層干預(yù)、制定個(gè)體化治療方案的重要性。如果簡(jiǎn)單將某一推薦用于所有患者，其實(shí)違背了制訂指南的初衷。應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到個(gè)體化醫(yī)療的本質(zhì)和循證醫(yī)學(xué)并不矛盾，個(gè)體化醫(yī)療實(shí)際是更細(xì)化或分層循證醫(yī)學(xué)的體現(xiàn)。 此外，從ASA2011二級(jí)預(yù)防指南的整體結(jié)構(gòu)看，有幾個(gè)部分必須結(jié)合起來共同分析和解讀。如第二部分顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)中新加入了藥物綜合干預(yù)（包括抗栓、血壓管理、他汀藥物）的具體推薦，而第一部分危險(xiǎn)因素干預(yù)中已經(jīng)闡述了血壓管理和他汀藥物的研究背景和干預(yù)推薦。 從引用證據(jù)看，目前專門針對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化病變的證據(jù)不多，而且級(jí)別相對(duì)較低。對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化， ASA2011二級(jí)預(yù)防指南之所以在2006年指南單純非藥物干預(yù)基礎(chǔ)上新增加關(guān)于藥物治療的推薦，是為了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)綜合藥物干預(yù)，特別是所謂最佳綜合藥物干預(yù)的重要性。所以，不能單一從其大動(dòng)脈粥樣硬化的推薦意見理解和簡(jiǎn)單片面執(zhí)行其推薦，應(yīng)結(jié)合其在危險(xiǎn)因素干預(yù)及非心源性卒中的抗栓治療中的推薦意見。 ——徐安定教授 在美國，每年約80萬卒中發(fā)病患者中，約1/4為復(fù)發(fā)者。血脂作為所有缺血性卒中和TIA患者需要控制的危險(xiǎn)因素，ASA2011版缺血性卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南（ASA2011二級(jí)預(yù)防指南）對(duì)此給予了高度關(guān)注，關(guān)于血脂部分，我認(rèn)為新指南有6大亮點(diǎn)，總結(jié)如下。 1 更加重視LDL-C與缺血性卒中/TIA的關(guān)系 在研究證據(jù)分析方面，新指南較以往指南更加重視LDL-C與缺血性卒中/TIA的關(guān)系。 既往的流行病學(xué)研究，特別是來自東亞的流行病學(xué)研究，多以死亡證明上的卒中為事件指標(biāo)，缺乏對(duì)出血性和缺血性的鑒別，更沒有考慮卒中的類型，故而難以凸顯LDL-C與缺血性卒中的相關(guān)性。而2006年的韓國研究則肯定了兩者的關(guān)系，以美國白人為主的MRFIT研究更是清晰地顯示兩者的相關(guān)。在考慮到流行病學(xué)研究的可能缺陷情況下，充分重視他汀臨床研究的證據(jù)能夠有力地支持高LDL-C與缺血性卒中的因果關(guān)系。應(yīng)用meta分析的結(jié)果，無疑具有很強(qiáng)的說服力。 對(duì)卒中危險(xiǎn)因素的評(píng)估，長(zhǎng)期以來比較看重流行病學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性大小，但這種相關(guān)性并不能完全可靠地反映因果關(guān)系的大小，還必須結(jié)合治療干預(yù)的研究結(jié)果。如在高血壓與卒中的關(guān)系中，流行病學(xué)研究結(jié)果與治療干預(yù)的研究結(jié)果高度一致。而在高同型半胱氨酸血癥與心腦血管病的關(guān)系中，雖然流行病學(xué)研究結(jié)果一致性地提示高同型半胱氨酸血癥是重要的危險(xiǎn)因素，但多個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)充維生素和葉酸糾正高同型半胱氨酸血癥后心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)并無顯著下降。同樣，雖然吸煙被流行病學(xué)研究認(rèn)為是心腦血管病不太重要的危險(xiǎn)因素，但研究發(fā)現(xiàn)單純戒煙就能顯著地降低心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)。 因此，對(duì)于LDL-C與卒中的關(guān)系，不僅要參考流行病學(xué)的研究結(jié)果，更要看臨床治療的效果，這點(diǎn)也反映在新指南對(duì)相關(guān)研究證據(jù)的引用和倚重上與既往指南有所不同。再者，流行病學(xué)顯示的相關(guān)性不大而治療的預(yù)防效應(yīng)顯著，提示他汀存在降低膽固醇之外的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)他汀預(yù)防作用的認(rèn)識(shí)就不能僅拘泥于降低LDL-C。 2 肯定他汀預(yù)防缺血性卒中效果和SPARCL研究結(jié)論 新指南將他汀對(duì)不伴冠心病（CHD）的缺血性卒中/TIA患者的治療放在首條推薦，與之前的指南將對(duì)有高膽固醇血癥或CHD人群使用他汀列為首條推薦不同，體現(xiàn)了指南制定者對(duì)他汀預(yù)防缺血性卒中的高度重視和對(duì)SPARCL研究結(jié)論的高度肯定。 這提示我們應(yīng)該更加重視他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的使用，不要再像以往那樣總是著眼CHD的證據(jù)和指南。再者，我們必須大力開展有關(guān)卒中的臨床研究和試驗(yàn)，盡可能多地獲得證據(jù)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，這點(diǎn)對(duì)于世界卒中大國的中國尤為重要。 3 首提LDL-C>100 mg/dl不伴CHD的卒中/TIA患者應(yīng)用他汀 新指南對(duì)不伴CHD的卒中/TIA患者使用他汀治療的推薦中，首次提出LDL-C>100 mg/dl者使用，依據(jù)是SPARCL試驗(yàn)的患者入選標(biāo)準(zhǔn)和美國國家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）Ⅲ的推薦標(biāo)準(zhǔn)。這對(duì)于臨床實(shí)踐具有很好的操作指導(dǎo)，凡有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C>100 mg/dl的非心源性缺血性卒中/TIA患者均應(yīng)使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀。同時(shí)，對(duì)SPARCL試驗(yàn)的亞組分析也提示他汀的預(yù)防效應(yīng)并不受缺血性卒中亞型分類的影響。當(dāng)然，對(duì)LDL-C<100 mg/dl及沒有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)者，因?yàn)槿狈ψC據(jù)而無法做出推薦。 4 對(duì)重要臨床試驗(yàn)的亞組分析能發(fā)現(xiàn)新的現(xiàn)象和證據(jù) 對(duì)HPS試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，使用普通劑量的他?。僭O(shè)所有他汀均有預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效應(yīng)）能很好地預(yù)防CHD，但不能可靠地實(shí)現(xiàn)卒中二級(jí)預(yù)防，雖然樣本量并不?。?250例）。對(duì)照SPARCL的結(jié)果，提示具有強(qiáng)化降脂作用的他汀治療才具有可靠的二級(jí)預(yù)防效應(yīng)。 對(duì)SPARCL試驗(yàn)的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，LDL-C降低50％以上或達(dá)到低于70 mg/dl者的預(yù)防效果更好，是整體使用他汀人群效應(yīng)的2倍。該結(jié)果與以往其他有關(guān)強(qiáng)化降脂與普通降脂對(duì)照的多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果相一致，也與患者分層的認(rèn)識(shí)相一致，為臨床實(shí)踐提供了可行的治療靶目標(biāo)。 因此，新指南再次強(qiáng)調(diào)使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀，同時(shí)確定以70 mg/dl為靶目標(biāo)。我國2008年制定的專家共識(shí)和2010年版二級(jí)預(yù)防指南均推薦：對(duì)膽固醇水平增高的卒中患者使用（普通）他汀，使得LDL-C<100 mg/dl（或下降30％~40％）；對(duì)極高危患者使用（強(qiáng)化）他汀，使得LDL-C<80 mg/dl（或下降40％以上）。對(duì)比中美兩國的指南，可見美國新指南的推薦更為積極、更加循證、更易操作。 5 無已知CHD的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者應(yīng)強(qiáng)化他汀 新指南推薦對(duì)無已知CHD的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者使用強(qiáng)化降脂作用的他汀，以達(dá)到LDL-C<70 mg/dl或下降50％以上，其推薦的理論依據(jù)來自于SPARCL試驗(yàn)的亞組分析和他汀試驗(yàn)的meta分析。 值得注意的是，推薦者提出的是動(dòng)脈粥樣硬化者而非伴有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)者，給我們的啟示是，指南制定者們更加傾向于認(rèn)為這些患者屬于傳統(tǒng)定義上的極高危人群，這與當(dāng)前將缺血性卒中、糖尿病、頸動(dòng)脈病均屬于CHD等危癥的觀念一致。 對(duì)SPARCL試驗(yàn)人群的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，在使用安慰劑的患者中，無論何種類型的卒中，其隨訪期CHD的發(fā)生率相當(dāng)，提示無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者很可能為無癥狀的CHD，應(yīng)當(dāng)將動(dòng)脈粥樣硬化性疾病視為一種系統(tǒng)性疾病，因而他汀使用的意義就不僅僅只是對(duì)卒中的預(yù)防。 6 使用他汀治療均增加腦出血的危險(xiǎn) 亞組分析的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，無論是HPS還是SPARCL試驗(yàn)，使用他汀治療均增加腦出血的危險(xiǎn)，腦出血史、男性、高齡和高血壓是重要的危險(xiǎn)因素，腦出血史和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)最為嚴(yán)重，而LDL-C水平降低則不是危險(xiǎn)因素，這為臨床安全性評(píng)估和使用提供了科學(xué)依據(jù)，有明確的指導(dǎo)意義。 對(duì)合并高膽固醇血癥或CHD患者的推薦以及對(duì)HDL-C低的患者，新指南與以往指南相同，再次肯定了NCEP的地位。 |
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