1. 組合抗丙肝療法

Gilead Sciences的sofosbuvir在2013年底上市，標(biāo)志著純口服anti-HCV成為現(xiàn)實(shí)，剩下就看能否實(shí)現(xiàn)預(yù)期的超級重磅銷售額。然而sofosbuvir只對GT2、GT3兩個(gè)亞型純口服，對于GT1、GT4亞型仍然需要與干擾素聯(lián)用。按以往anti-HIV藥物的經(jīng)驗(yàn)，多個(gè)藥物組合往往優(yōu)于單個(gè)藥物，組合anti-HCV會(huì)如何呢？現(xiàn)在Gilead有sofosbuvir+ledipasvir（III期）、sofosbuvir+GS-5816（II期）兩個(gè)固定劑量組合，都是NS5B抑制劑+NS5A抑制劑的方案。而Bristol-Myers Squibb/Johnson & Johnson則有simeprevir+daclatasvir二聯(lián)，Bristol-Myers Squibb/Merck也有MK-5172+daclatasvir二聯(lián)，都采用NS3/4A抑制劑+NS5A抑制劑方案。對Gilead威脅最大的可能是AbbVie的ABT-450/r + ABT-267 + ABT-333三聯(lián)（III期），ABT-450/r是NS3/4A抑制劑（r為低劑量ritonavir，改善ABT-450的PK），ABT-267 是核苷類NS5B抑制劑，ABT-333是非核苷類NS5B抑制劑，該藥對GT1型也能純口服，而且SVR12達(dá)到驚人的96%。

2. 癌癥免疫療法

癌癥免疫療法經(jīng)FierceBiotech2013年十大抗癌藥評選、ASCO2013年會(huì)、Science雜志2013年度科學(xué)進(jìn)展評選幾輪炒作后，注定成為2014-2015年的醫(yī)藥頭條。Bristol-Myers Squib放棄糖尿病業(yè)務(wù)專攻癌癥免疫療法nivolumab，有已上市的ipilimumab做后盾，已經(jīng)立于不敗之地。Merck在2013年完成MK-3475的I期臨床試驗(yàn)，并且在FDA拿到突破性藥物資格，這會(huì)兒竟然率先宣稱在2014年遞交上市申請，顯然是要在II期憑借應(yīng)答率數(shù)據(jù)走加速批準(zhǔn)程序，該藥能在2015年上市嗎？Merck過去一直專注于小分子，單抗的研發(fā)能力其實(shí)并不強(qiáng)，在MK-3475上展現(xiàn)出的臨床推進(jìn)能力讓人刮目相看。自Roger Perlmutter任研發(fā)總裁后，Merck不斷裁撤化學(xué)家，招募生物學(xué)家，按Roger Perlmutter的說法“we need great biologists to identify where to focus”，MK-3475顯然是Merck轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵。Genentech的anti-PDL1單抗MPDL320A進(jìn)度稍慢，藥理上是否優(yōu)于anti-PD1單抗還有待臨床檢驗(yàn)，AstraZeneca的AMP-514是個(gè)打醬油的，暫時(shí)不去管它。另外我還看好Immunocore的TCR療法以及Novartis的CAR療法，Immunocore已與Genentech、GlaxoSmithKline、AstraZeneca結(jié)盟，但這些研究還處于前期，真正炒起來估計(jì)得到2015年。

3. 新型降脂藥

隨著他汀類降脂藥專利到期，心血管藥物市場規(guī)模大幅下滑，從2011年的372.71億美元降為2012年的286.44億美元，而多個(gè)降脂新藥如Tredaptive、dalcetrapib在III期臨床失敗也讓人心有余悸?，F(xiàn)在好的降脂靶點(diǎn)已經(jīng)很少了，目前的目光聚焦在anti-PCSK9單抗，Sanofi的REGN727、Amgen的AMG-145、Pfizer的RN-316都進(jìn)入III期臨床，試驗(yàn)規(guī)模都在20000例以上，雖然這三個(gè)藥不指望在2014年完成III期，但階段性臨床數(shù)據(jù)還是值得期待的，只要不失敗就有希望開辟立普妥之后的降脂新時(shí)代。

4. 糖尿病藥物研發(fā)的謝幕篇

隨著Bristol-Myers Squib放棄糖尿病業(yè)務(wù)，GPR40激動(dòng)劑fasiglifam失敗，第二個(gè)SGLT2抑制劑dapagliflozin上市，2000年以來的糖尿病新藥研發(fā)算是告一段落了，一方面好的新靶點(diǎn)比較少，更重要的新藥擁擠，市場潛力有限，付出與收益已經(jīng)不成比例。在謝幕階段，值得期待的就是一周用藥一次的DPP-4抑制劑和GLP-1類似物，如omarigliptin、trelagliptin、albiglutide、dulaglutide等，都有進(jìn)入后期開發(fā)了。MannKind的吸入型胰島素Afrezza也在FDA的審批日程中，市場推廣是否會(huì)步Pfizer的后塵還很難說，個(gè)人以為糖尿病市場不會(huì)有太大的反應(yīng)。另外值得注意的是GLP-1類似物的減肥效果，Novo Nordisk的利拉魯肽有8%左右的減肥效果，向減肥轉(zhuǎn)型也是糖尿病藥物研發(fā)的一個(gè)方向。

5. 新型抗癌藥

新型抗癌藥主要是靶向藥物，既然是靶向，就注定不是廣譜，因此靶點(diǎn)會(huì)非常分散，藥物數(shù)量會(huì)非常大，單個(gè)藥物的市場規(guī)模則不會(huì)太大，總體來說靶向抗癌藥會(huì)將整個(gè)腫瘤的總生存期延長一年左右?，F(xiàn)在的焦點(diǎn)是，某個(gè)具體的癌癥對應(yīng)哪些驅(qū)動(dòng)基因？怎么檢測、分型？開發(fā)什么樣的靶向藥物？耐藥后用什么替代？國內(nèi)靶向藥物研發(fā)集中在少數(shù)幾個(gè)適應(yīng)癥、少數(shù)幾個(gè)靶點(diǎn)，重復(fù)創(chuàng)新嚴(yán)重，寧人擔(dān)憂。全球在研抗癌藥數(shù)量非常大，在FDA2014審批日程中的有ibrutinib（BTK抑制劑，新增CLL適應(yīng)癥）、idelalisib（PI3K抑制劑）、ramucirumab（anti-VEGFR單抗），而在FDA拿到突破性藥物資格的則有LDK378（ALK抑制劑）、palbociclib（CDK4/6抑制劑）、daratumumab（anti-CD38單抗）、entinostat（HDAC1/3抑制劑）、ofatumumab（anti-CD20單抗）、volasertib（PLK抑制劑）、alectinib（ALK抑制劑）、dabrafenib（BRAF抑制劑，新增非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥）。國內(nèi)恒瑞的阿帕替尼應(yīng)該在2014年獲批，但從公布的臨床數(shù)據(jù)上看，療效與禮來的ramucirumab相似，但副作用卻大得多，恒瑞與禮來真是死對頭。

原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載請注明作者“疑夕”。我的好幾篇文章被轉(zhuǎn)得到處都是，反過來有人指責(zé)我轉(zhuǎn)載不注明，真是啼笑皆非。