丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。近年來抗丙肝藥物市場愈演愈烈，尤其是重磅藥物索非布韋的出現(xiàn)，其上百億的年銷售額讓整個醫(yī)藥界為之一震，致使業(yè)內(nèi)對抗丙肝藥物的關(guān)注持續(xù)升溫。本文我們從專利信息來瞧一瞧抗丙肝藥物的世界。

| 全球丙肝相關(guān)專利概況

1. 國家/地域分布

某一技術(shù)專利的地域分布一定程度上可以反映出不同地域在此技術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新活動。首先我們以優(yōu)先權(quán)申請統(tǒng)計不同國家對丙肝相關(guān)專利申請量。

優(yōu)先權(quán)申請的國家通常是該技術(shù)的來源地，由圖1可知，美國的專利申請量遙遙領(lǐng)先其他國家排在第一位，在抗丙肝領(lǐng)域，美國的新藥研發(fā)毫無疑問處于領(lǐng)頭地位。排在其次的是中國、日本及歐洲，他們的申請量相當(dāng)，卻與美國的差距較大，可見其抗丙肝創(chuàng)新藥物開發(fā)相對薄弱。事實上，目前已上市抗丙肝藥物的公司也全部來自美國。除研發(fā)實力外，丙肝在美國的流行性也是因素之一，據(jù)WHO報告，美國HCV感染約為200~400萬例，由于血液和體液傳播是HCV感染的主要途徑，而靜脈吸毒與性傳播是感染HCV的高危行為，美國的高感染病例與其吸毒的猖獗脫不開干系。另外，從專利法來看，與中國不同，美國對于治療方法專利是給予保護的，這也是美國丙肝相關(guān)專利申請量高的一個因素。

2. 申請人/公司分布

專利申請人反映的是專利技術(shù)的所有者、開發(fā)者，我們以專利申請量統(tǒng)計全球那些致力于抗丙肝藥物開發(fā)的企業(yè)，申請量排在前15名的公司統(tǒng)計如下:

注：本文所述Merck為美國Merck公司（又稱Merck Sharp & Dohme，Merck & Co）

如圖2，抗丙肝相關(guān)專利申請量最高的為Merck，其次為BMS、Gilead，排名前三的企業(yè)均已有至少2個抗丙肝藥物上市，另Merck的Elbasvir于2016年1月剛剛獲得美國FDA批準(zhǔn)。GSK專利申請量排第四位，但其并未有相關(guān)藥物上市，經(jīng)查GSK目前有3個抗丙肝藥物處于臨床階段，從GSK公開的專利信息來看，除特異抗丙肝病毒藥物外，亦有一些抗感染活性物質(zhì)專利申請(抗HIV、HCV等)。

排名相對靠后的幾個公司亦值得關(guān)注。如Pharmasset公司專利申請量未排進前15，卻是重磅藥物索非布韋的原研公司（化合物專利的申請人），后被Gilead收購，研發(fā)實力不能小覷。同理， 如Idenix，是一家生物制藥公司，從事人類病毒性疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。從專利信息可知其曾申請針對丙肝病毒NS3/4A、NS5B靶點藥物的化合物及相關(guān)專利，另有3個HCV藥物處于臨床階段，或是因此被制藥巨頭Merck看中并于2014年以約38.5億美元收購。無獨有偶，排在Idenix之后的意大利公司Angeletti（全稱ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO），曾于2007年與Merck聯(lián)合申請一件化合物專利（WO2008079206A），是一種針對丙肝病毒NS5B靶點的核苷類似物（與索非布韋屬同類化合物），但并未傳出其會被收購的消息。排在第15位的GENELABS公司，更早的于2003年申請了一系列NS5B靶點的化合物專利，一直待嫁閨中。如此看來，新藥研發(fā)的成功也需要一些運氣。

3. 抗丙肝藥物技術(shù)發(fā)展趨勢

我們以專利申請日計，逐年統(tǒng)計近25年丙肝相關(guān)專利申請量，如下：

從專利申請量趨勢可以明顯的看出，丙肝藥物的發(fā)展可分為兩個階段，一個是2000年之前，屬于丙肝藥物研究探索階段，如美國Chiron公司申請的關(guān)于丙型肝炎病毒基因研究及檢測、丙肝抗體相關(guān)技術(shù)。2000年之后是抗丙肝新藥技術(shù)迅速發(fā)展、成熟的階段。2003年到2013年這十年，是丙肝相關(guān)專利申請高峰期，也是抗丙肝創(chuàng)新藥物研發(fā)的高峰期，一個新藥從開發(fā)到上市也是將近十年的時間，這十年也正是特異抗丙肝藥物紛紛面世的時間。如全球首個特異抗丙肝藥物Boceprevir，化合物專利于2001年申請，2011年藥品上市，真正的十年磨一劍?？贡沃匕跛幬锼鞣遣柬f化合物專利申請于2008年，處于抗丙肝技術(shù)相對成熟期（2003~2013），經(jīng)過短短5年開發(fā)于2013年上市。那么，近十年的專利申請高峰大家都在研究什么？

針對丙肝這一全球化的沉默殺手，過去人類并沒有特異的丙肝治療藥物，治療丙肝標(biāo)準(zhǔn)方法是干擾素α與廣譜抗病毒藥利巴韋林（RBV）聯(lián)用，其毒性大周期長。而近幾年針對丙肝特異靶點的直接抗病毒（DAAs）藥物相繼出現(xiàn)。我們從專利信息中篩選出近十年針對丙肝治療主要的幾個藥物靶點，按專利申請量統(tǒng)計如上圖4。主要分為三類：

（1）針對丙肝病毒基因（RNA）的特異靶點（黃色顯示），包括HCV NS3/4A、NS5A、NS5B抑制劑；

（2）丙肝病毒宿主細胞靶向（藍色顯示），包括TLR7受體拮抗劑、Cyclophilin（親環(huán)素抑制劑）；

（3）非丙肝特異類（綠色顯示），包括干擾素α（IFN-alpha）、IMPDH（肌苷5’-磷酸脫氫酶抑制劑，如利巴韋林）。

事實上2013年之后，全球?qū)τ诒蜗嚓P(guān)專利申請量稍顯下降趨勢，說明目前全球抗丙肝創(chuàng)新藥物技術(shù)已趨于成熟，熱情正在冷卻，縱觀國際抗丙肝藥物市場，自2013年以后，吉利德、艾伯維、默沙東等都先后推出了自己的療效極佳的抗丙肝藥物與組合（SVR12都達到90-100%），并逐漸統(tǒng)治市場。若想突出重圍，還需另辟蹊徑，從以上主流靶點以外的方向入手，開發(fā)出療效優(yōu)異的抗丙肝藥物。在剛剛過去的2015年申請的專利信息中，也出現(xiàn)了一些新的抗丙肝技術(shù)，如BMS的針對PD1/PDL1靶點的大環(huán)肽抑制劑（公開號WO2016039749,其主要應(yīng)用于癌癥治療，專利信息中亦公開了其抗病毒活性）、我國常州寅盛制藥與四川大學(xué)聯(lián)合申請的NS4B抑制劑化合物專利（WO2016045587），抗癌抗病毒活性的KDAC6抑制劑類（WO2015159097）、還有對于丙肝的免疫療法相關(guān)專利等。

| 重點制藥企業(yè)抗丙肝藥物專利布局

制藥巨頭Merck作為抗丙肝領(lǐng)域?qū)＠暾埩孔罡叩墓?，其專利卻并非全由自己申請，Merck以大魚吃小魚的方式，通過收購、合作開發(fā)等擴充其抗丙肝藥物研發(fā)線，并獲得相應(yīng)專利（見圖5圖6）。據(jù)悉，目前Merck旗下的抗丙肝藥物共25個，其中4個已上市（Ribavirin，Boceprevir，Vaniprevir，Elbasvir），1個NDA申請，21個處于臨床階段（包括臨床終止）。

注：本文所述Merck為美國Merck公司（又稱Merck Sharp & Dohme，Merck & Co）

圖5可看出約50%的丙肝專利是由Merck收購其他公司得來，還有6%是與其他研發(fā)型公司聯(lián)合申請。40%左右專利是由Merck自己申請的，從Merck申請公布的專利信息來看，其早期曾研究抗病毒藥物包括白介素類、環(huán)孢菌素類NS3蛋白酶抑制劑類。2009年Merck收購先靈葆雅（Schering），將利巴韋林（Ribavirin）收入囊中。事實上利巴韋林是Valeant公司研發(fā)后授權(quán)給先靈葆雅的，先靈葆雅早期的抗丙肝專利也是布局在利巴韋林相關(guān)的制劑、聯(lián)合用藥專利，而后開始致力于丙肝病毒蛋白酶抑制劑（如NS3/4A抑制劑化合物專利WO0208244A）的開發(fā)。Merck收購的Idenix公司專利、以及與Angeletti和Ionis(ISIS)聯(lián)合申請的專利，大部分都是NS5B聚合酶抑制類化合物及外圍專利。由此可見，對某一適應(yīng)癥藥物的開發(fā)，除自主研發(fā)外，收購相應(yīng)的技術(shù)優(yōu)勢公司或與技術(shù)優(yōu)勢公司合作開發(fā)是不二之選。