一、全球抗丙肝藥物專利申請分布

注：本文所述Merck為美國Merck公司（又稱MSD，Merck& Co）

二、大型跨國藥企抗丙肝藥物專利布局

事實上，對大公司而言，開發(fā)某一適應癥的藥物，除自主研發(fā)外，收購相應的技術密集型小公司或與有技術優(yōu)勢公司合作開發(fā)是常用手段。而專利信息則是獲得這些公司情報的有效途徑。下面以Merck為例，了解其抗丙肝藥物專利的戰(zhàn)略布局。

Merck作為抗丙肝專利數(shù)量最高的公司，并非是一口吃成個胖子。約40%的專利是Merck自己申請的，約50%的專利是由Merck收購其他公司得來，還有6%是與其他研發(fā)型公司聯(lián)合申請。Merck對于抗丙肝藥物專利的布局及運營，實際上也就是Merck對抗丙肝藥物的開發(fā)歷程。藥渡強大的小伙伴們教您一圖讀懂Merck復雜的專利布局！

如圖2，2009年Merck收購先靈葆雅（Schering）將利巴韋林和Boceprevir（NS3/4A抑制劑）收入囊中。而對于NS5B抑制劑的開發(fā)，則是2002年開始（聯(lián)合申請專利的申請日）Merck分別與IONIS和ANGELETTI 合作開發(fā)，但結(jié)果并不理想，相應的藥物MK-0608不幸于臨床一期終止。此時Merck面臨的選擇一個是自己繼續(xù)開發(fā)，但顯然其技術已遇到了瓶頸。另一個便是尋求外援，即其他開發(fā)NS5B抑制劑的技術優(yōu)勢企業(yè)，甚至是競爭對手或技術追隨者。

如果某項專利被某一技術領域的改進專利大量引用，就表明該項專利在該領域具有較強的先進性和明顯的創(chuàng)新性，專利被引次數(shù)是體現(xiàn)專利價值的重要標準，因此我們將NS5B抑制劑相關國際專利按被引次數(shù)排序，試圖得到國際上具有開發(fā)NS5B聚合酶抑制劑優(yōu)勢技術的公司。按單件專利最高被引次數(shù)排名前10的申請人如下：

如圖3，被引次數(shù)最高的專利為Merck和ISISPHARMACEUTICALS（現(xiàn)更名為IONIS PHARMACEUTICALS）聯(lián)合申請，專利號WO02057425A2。其次的是Novirio（后更名為Idenix），第三的是Pharmasset（2011年被Gilead收購）。

之后，我們對最高被引專利WO02057425A2做引證對象檢索，以申請人進行歸類得圖4，以此可得到同樣研究開發(fā)核苷類NS5B抑制劑的競爭對手，更確切的說，有一部分為技術追隨者。

由圖4可清晰的看到引用專利WO02057425A2次數(shù)最多的公司為IDENIX。 IDENIX是主要專注于開發(fā)新一代口服抗病毒藥物的中小型公司，該公司有3個HCV藥物處于臨床開發(fā)階段，其中有2個NS5B靶點藥物（IDX21437和IDX184）。再結(jié)合圖3（標綠色部分），可見IDENIX可謂是營養(yǎng)價值高又容易吃掉的企業(yè)，最終Merck于2014年將其收購。

全球、中國抗丙肝藥物相關專利逐年申請量趨勢如圖5，2011年開始中國專利申請量快速增長，與國際上比晚了近十年時間（全球申請量2000年之后快速增長），我國對于抗丙肝新藥物開發(fā)比國際上晚了一大截。

2011年全球首個DAA抗丙肝藥物上市，可以說是抗丙肝領域的突破性進展，2013年的索非布韋又創(chuàng)造了銷售神話，中國企業(yè)這時看到利益的苗頭，或自主研發(fā)或仿制，同時必不可少的，要進行專利的申請。而中國的抗丙肝專利申請人狀況與國際上不同（圖1），并非是以企業(yè)為主。而是大學/科研院所申請的專利量與企業(yè)平分秋色（見圖6）。

從專利申請總量看，大學/研究院稍多于企業(yè)，說明目前我國抗丙肝藥物領域的新技術多集中在主要從事基礎研究的大學和研究院，這也從另一側(cè)面說明我國抗丙肝新藥研發(fā)大部分還是處于臨床前階段。臨床階段的抗丙肝新藥見表1。而企業(yè)擅長的是應用研究，如新藥的臨床研究及產(chǎn)業(yè)化，如果企業(yè)與大學/研究院合作開發(fā)，取長補短，那么我國抗丙肝新藥研發(fā)或能取得突破性的進展。

常州寅盛是以仿制藥、原料藥生產(chǎn)為主的中國典型藥企，其與四川大學（大學類申請人排名第2，見圖6）進行產(chǎn)學研一體化建設，成功轉(zhuǎn)型創(chuàng)新一類藥企。其丙肝相關專利共3件，見表2，均為與四川大學聯(lián)合申請。涉及抗丙肝藥物包括NS5A抑制劑（福比他韋，臨床一期）化合物、制備方法專利；臨床前在研的NS4B抑制劑。

新藥開發(fā)有風險，化合物篩選需謹慎。而歌禮的抗丙肝藥物，則通過引進國外優(yōu)勢產(chǎn)品和技術來擴充產(chǎn)品線，歌禮抗丙肝藥物專利全部為許可/轉(zhuǎn)讓而來，作為一個新的科技型創(chuàng)業(yè)公司，歌禮為中國藥企指出了一條不一樣的道路。截至目前，歌禮共擁有2個已進入臨床階段的丙肝藥物：一個是2013年從羅氏引進的HCV NS3/4A抑制劑ASC08- Danoprevir，于2015年完成了相關專利的獨占許可，以及化合物專利、制備方法專利的轉(zhuǎn)讓（表3）；另一個是2014年底從美國Presidio公司引進的HCV NS5A抑制劑ASC16- Ravidasvir，其相關專利的許可/轉(zhuǎn)讓信息還未公開。

就在2016年4月18日，鑒于我國抗丙肝藥物的臨床需求以及DAA類藥物的匱乏， CFDA發(fā)布了擬納入優(yōu)先審評程序的抗丙肝藥物花名冊（見表4），其中進口藥7個，我國本土制藥企業(yè)申報的1.1類化藥3個，分別為歌禮、太景醫(yī)藥和北京凱因。

如果說新藥研發(fā)到上市是一場長跑馬拉松，這三家企業(yè)顯然獲得了CFDA投下的加速丸，跟其他中國企業(yè)比贏在了起跑線上。若想超越進口藥外企，還需且行且努力。