馮穎青    廣東省人民醫(yī)院

高血壓合并心率增快的預(yù)后

    在以往高血壓疾病的治療過程中，臨床醫(yī)師關(guān)注的是β受體阻滯劑的降壓效果。就β受體阻滯劑對患者心率影響程度而言，相關(guān)研究提示（圖1），心率快的患者可能合并血壓的升高（收縮壓或舒張壓的升高），近幾年高血壓領(lǐng)域的研究都較關(guān)注高血壓患者心率增快及心血管事件之間的關(guān)系。 
     
    近年來，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓患者心率加快時(shí)終點(diǎn)事件是增加的，VALUE研究是迄今為止最大規(guī)模的考察血管緊張素受體阻斷劑（ARB）對高血壓長期預(yù)后影響的臨床研究。

    該研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、前瞻性、活性藥物對照的平行研究，共入選了15,313例高危的高血壓患者（年齡≥50歲），其中包括333名中國患者。研究結(jié)果顯示，嚴(yán)格控制血壓，盡早將收縮壓降低至160 mm Hg以下，對伴有高危因素的高血壓患者臨床轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。聯(lián)合使用鈣拮抗劑、ARB和利尿劑可能獲益更大。在VALUE研究中，患者的基線心率每增加10次／分，心血管終點(diǎn)事件（心衰、心肌梗死及猝死）的發(fā)生率會(huì)顯著增加，在隨訪1年后（圖2），基線心率快的患者即使對血壓加以控制，其心血管事件發(fā)生率也明顯高于心率慢的患者（P ＜0.01）。 
    
    由此可見，血壓升高伴慢性心率增快與預(yù)后不良相關(guān)，甚至心率增快不依賴于血壓的下降而導(dǎo)致高血壓患者的心血管事件發(fā)生率增加。因此，靜息心率是高血壓患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，靜息心率加快會(huì)數(shù)倍地加速心血管疾病的進(jìn)展。因此，應(yīng)采取措施控制過快的心率。醫(yī)師常給高血壓患者及冠心病患者服用β受體阻滯劑，其目的之一就是使患者的心率減慢，保護(hù)心臟，減少與控制心肌缺血事件的發(fā)生，改善心肌功能，延長患者壽命。

    以往我們只關(guān)注血壓，而忽略了心率與預(yù)后的關(guān)系。VALUE研究試驗(yàn)結(jié)果為我們提供了有關(guān)未來高血壓試驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行及結(jié)果分析重要而實(shí)用的經(jīng)驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果對血壓控制率提出了臨床重要性的新觀點(diǎn)，結(jié)果表明至少對于那些有心血管高危因素的高血壓患者，需要在盡量短的時(shí)間內(nèi)將血壓控制到目標(biāo)值（數(shù)周而不是數(shù)月）。另外，結(jié)果也提醒我們注意，血壓從高值到正常范圍之間看起來較小的血壓差異也和臨床結(jié)局相關(guān)。為了在高危人群中達(dá)到血壓控制目標(biāo)，需要從最初就聯(lián)合治療。

    2012年，《美國心臟病學(xué)雜志》公布了LIFE研究，LIFE研究入組的是9193例伴有左心室肥厚的高血壓患者。該研究發(fā)現(xiàn)，用氯沙坦治療伴有左心室肥厚的高血壓患者，可使所有全因死亡率，尤其是心血管死亡率顯著下降。因此，LIEF研究結(jié)果分析，如果高血壓患者合并左心室肥厚，其心率超過80次／分的情況下，這類患者群5年后心衰及心血管復(fù)合終點(diǎn)事件都是明顯增加的。

    總之，循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究資料的結(jié)果提示：血壓升高伴隨慢性心率增快與高血壓患者的不良預(yù)后相關(guān)；心率的增快甚至不依賴于血壓的下降而導(dǎo)致高血壓患者的心血管事件增加；由于血壓升高加重了血管損害，進(jìn)而導(dǎo)致靶器官的損害。因此我們更關(guān)注血壓的波動(dòng)情況，而忽略了心率與預(yù)后的關(guān)系；靜息心率是高血壓患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；慢性心率增快應(yīng)該作為高血壓患者的危險(xiǎn)分層。

β受體阻滯劑干預(yù)心率靶點(diǎn)的機(jī)制

    在高血壓的發(fā)生發(fā)展中，交感神經(jīng)活性的增加起到至關(guān)重要的作用，研究者發(fā)現(xiàn)高血壓患者較血壓正常者循環(huán)或組織中的兒茶酚胺是增多的。對于高血壓患者而言，交感神經(jīng)活性的增加導(dǎo)致了血管張力升高及心輸出量增多，血壓升高和心率增快，最終導(dǎo)致心肌梗死或心力衰竭等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活及心率的增快可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展與終點(diǎn)事件的發(fā)生之間存在必然的聯(lián)系。

    經(jīng)研究證明，我們用β受體阻滯劑進(jìn)行干預(yù)后可以使這類高血壓患者獲益。β受體阻滯劑選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對其受體激動(dòng)的作用。β受體阻滯劑的主要作用機(jī)制是通過阻斷心臟或血管的β受體，抑制腎上腺素能受體釋放腎素血管緊張素，進(jìn)而發(fā)揮減慢心率，減弱心肌收縮力，顯著降低血壓的作用。在高血壓患者的藥物治療中，β受體阻滯劑抑制交感活性增加，不但能控制高血壓患者的血壓，也能改善高血壓患者預(yù)后。

    β受體阻滯劑能否通過減慢心率而使高血壓患者獲益呢？在既往的研究中，對于高血壓伴心率增快的患者而言，我們把β受體阻滯劑與利尿劑及安慰劑進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)與對照組在同等降壓的基礎(chǔ)上，β受體阻滯劑對于高血壓患者終點(diǎn)事件發(fā)生的降低作用與利尿劑相當(dāng)，優(yōu)于安慰劑。VALUE研究入組的樣本中，心率慢的高血壓患者大部分都使用了β受體阻滯劑，它說明無論在循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究或臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師是愿意使用一些減慢心率藥物來控制高血壓患者的心率。

β受體阻滯劑減慢高血壓患者心率與預(yù)后改善的探討

    對于相關(guān)人群使用減慢心率的β受體阻滯劑后，我們關(guān)注的是高血壓患者的臨床獲益情況，即是否能夠有效改善其臨床預(yù)后。VALUE研究及LIFE研究結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，只要這兩組高血壓患者的心率狀況是同等的，無論是否使用控制心率的藥物，終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是一致的。此研究結(jié)果表明，這些患者的心率減慢可能不依賴β受體阻滯劑的使用，能夠使其終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)的下降。

    β受體阻滯劑減慢心率獲益不明顯的原因主要有以下幾個(gè)方面：首先，這些研究大部分均使用阿替洛爾作為研究藥物。阿替洛爾作為一個(gè)傳統(tǒng)的β受體阻滯劑，其藥理特性存在一定缺陷，其半衰期是6～10小時(shí)，不能24小時(shí)持續(xù)降壓，而且增加中心動(dòng)脈壓以及血壓的變異性，夜間或凌晨的血壓下降不足，影響糖脂代謝及胰島素的敏感性等。因此，它對高血壓患者或代謝綜合征的患者減弱了β受體阻滯劑的臨床獲益；其次，由于心率減慢后導(dǎo)致脈搏波速（PWV）的增加，β受體阻滯劑對老年高血壓患者的獲益也不明顯。所以我們應(yīng)區(qū)別對待不同年齡的高血壓患者，不能以偏概全，年輕高血壓患者使用β受體阻滯劑仍然可以獲益，尤其是伴隨心率快的患者。

對高血壓患者實(shí)施心率干預(yù)的方法

    心率快的高血壓人群是合并更多危險(xiǎn)因素及靶器官損害的人群，臨床上如何管理高血壓患者的心率呢？首先，檢測的指標(biāo)是非常重要的，高血壓患者除了臨時(shí)檢測心率外，應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)心率監(jiān)測，要高度關(guān)注夜間心率變化，因?yàn)橐归g心率預(yù)測的價(jià)值要比白天的高很多；其次，心率不是越慢越好，心率太慢也會(huì)導(dǎo)致心血管事件增加。

    《2011亞太地區(qū)高血壓患者使用β受體阻滯劑的專家共識(shí)》指出：建議普通高血壓患者，靜息心率＜70次／分；心率過快或過慢都會(huì)增加心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生；合并冠心病或心力衰竭患者的靜息心率50～65次／分；第三代β受體阻滯劑具有非選擇性β腎上腺素受體阻滯和選擇性α1腎上腺素受體阻滯作用，還具有鈣拮抗、抗氧化、抗細(xì)胞增殖及保護(hù)細(xì)胞等作用，它同時(shí)具有血管擴(kuò)張功能，降低中心靜脈壓等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)成為將來高血壓領(lǐng)域有著廣闊前景的降壓藥物。

總 結(jié)

    交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、心率的增快是高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素，患者血壓控制不佳可能會(huì)導(dǎo)致心率的控制不佳，高血壓合并心率增快可能會(huì)增加其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前還缺乏使用β受體阻滯劑減慢高血壓患者心率后獲益的循證醫(yī)學(xué)研究，高血壓患者經(jīng)過控制心率后，其是否明確獲益，還需要更多新的臨床研究來證明。

    因此，我們在高血壓患者的管理方面，除了關(guān)注患者血壓下降的同時(shí)，建議其常規(guī)監(jiān)測心率并將其血壓給予適當(dāng)控制。在高血壓的治療領(lǐng)域，心率應(yīng)成為高血壓患者新的治療靶點(diǎn)。