原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis， PSC）是慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償。目前尚無有效的治療藥物，肝移植為終末期PSC的唯一有效治療手段。
　　2002年美國胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroen-terological Association， AGA)發(fā)表了關(guān)于PSC的診療指南。隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，歐洲肝病學(xué)會(huì)（Europan Association for the Study of the Liver， EASL）和美國肝病學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）分別于2009年及2010年發(fā)表了膽汁淤積性肝病和PSC的指南。
　　一、PSC的診斷
　　有堿性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高等膽汁淤積生化特征的患者，如果膽管造影［磁共振膽管造影（MRC）、內(nèi)鏡逆行膽管造影（ERC）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影］顯示典型的多灶性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎，即可以診斷PSC（見圖1）。
　　盡管ERCP是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為有創(chuàng)性的操作，會(huì)導(dǎo)致胰腺炎、細(xì)菌性膽管炎、穿孔、出血等并發(fā)癥。而影像學(xué)檢查MRCP具有較好的準(zhǔn)確性和安全性成為診斷的首選。近期的薈萃分析表明，MRCP診斷PSC的敏感性和特異性分別為0.86和0.94，具有較高的特異性和敏感性，大多數(shù)懷疑PSC的患者通過MRCP即可診斷，從而避免了ERCP的并發(fā)癥。因此，2009年EASL關(guān)于膽汁淤積性肝病的指南及2010年AASLD的指南均推薦：對(duì)于懷疑PSC的患者首先行MRCP，不能確診時(shí)可考慮ERCP。
　　二、PSC變異形式的診斷
　　IgG4相關(guān)性膽管炎（Immunoglobulin G4-associated cholangitis，IAC)、小膽管PSC（Small duct PSC）、PSC-AIH重疊綜合征（PSC-AIH Overlap Syndrome）是否為PSC的變異形式或者是獨(dú)立的疾病尚存在爭(zhēng)議，如何診斷也在探索中。
　　1.IgG4相關(guān)性膽管炎
　　無論是AASLD還是EASL的指南均把IgG4相關(guān)性膽管炎列為繼發(fā)性膽管炎。IAC是一種免疫發(fā)病機(jī)制不詳，生物化學(xué)特點(diǎn)以及膽管影像學(xué)表現(xiàn)與PSC相似，但是對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好的疾病。常伴有其他纖維化疾病，如免疫性胰腺炎。血清和組織學(xué)IgG4升高，具有診斷特異性。目前尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，EASL暫時(shí)推薦Ghazale等提出的標(biāo)準(zhǔn)作為IAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果患者存在肝內(nèi)膽管、肝外近端膽管和/或胰膽管狹窄，需考慮IAC的診斷。
　　EASL建議IgG4相關(guān)性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：膽管造影有典型的硬化性膽管炎的表現(xiàn)同時(shí)具有：（i）組織學(xué)上有自身免疫性胰腺炎(AIP)或IgG4相關(guān)性膽管炎的表現(xiàn)；或（ii）影像學(xué)上典型的身免疫性胰腺炎表現(xiàn)及IgG4升高；或（iii）滿足下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩條（血清IgG4升高；提示性的胰腺影像學(xué)表現(xiàn)；其他臟器的表現(xiàn)包括：硬化性唾液腺炎、腹膜后纖維變性、胃腸道受累、腹腔淋巴結(jié)有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤；膽管活檢每高倍鏡視野可見大于10個(gè)IgG4陽性漿細(xì)胞）同時(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有應(yīng)答，治療4周后可以取出膽管支架而無梗阻性膽汁淤積、肝功能試驗(yàn)結(jié)果小于2倍正常上限(III/C2)。
　　美國肝病學(xué)會(huì)建議對(duì)所有疑似PSC的患者，檢測(cè)血清IgG4水平以除外IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎。IgG4升高（>135 mg/dL）具有診斷特異性。然而，近期的一項(xiàng)隊(duì)列性研究表明，127例PSC患者IgG4升高(>140 mg/dL)的比例為9%。此外有研究表明肝組織IgG4免疫染色陽性率23%。因此如何鑒別Ig4相關(guān)性膽管炎與PSC仍需進(jìn)一步研究。
　　2.小膽管PSC
　　小膽管PSC是PSC的一種變異形式，其特征為：具有典型的膽汁淤積和PSC組織學(xué)改變，但膽管造影正常。具有PSC臨床和生物化學(xué)特點(diǎn)但膽管造影正常的患者，AASLD和EASL均推薦肝活檢除外小膽管PSC。曾有報(bào)道認(rèn)為小膽管PSC診斷需包括合并IBD，但其他研究認(rèn)為僅有部分小膽管PSC合并炎癥性腸?。↖BD），因此兩個(gè)協(xié)會(huì)的指南均認(rèn)為合并IBD并非診斷所必需。但是EASL強(qiáng)調(diào)如果不包括IBD存在誤診其他膽管疾病為小膽管PSC的可能，比如ABCB4缺乏與小膽管PSC有相似的組織學(xué)表現(xiàn)，容易誤診。因此，EASL提出未來小膽管PSC的診斷：如果合并IBD、MRC陰性即可，如果不合并IBD需要ERCP正常、ABCB4變異分析陰性。小膽管PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步探討。
　　3.PSC-AIH重疊綜合征
　　PSC-AIH重疊綜合征的特點(diǎn)為：膽管造影表現(xiàn)為PSC的患者中具有AIH的臨床、生物化學(xué)以及組織學(xué)特點(diǎn)。其診斷需行肝穿刺活檢。不同文獻(xiàn)中報(bào)道PSC-AIH的發(fā)生率波動(dòng)于1.4%?25%。PSC患者如果轉(zhuǎn)氨酶異常地升高，尤其是抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽性，伴有或不伴有IgG升高，需行肝活檢明確是否存在PSC-AIH重疊綜合征。
　　三、PSC的治療
　　目前尚無治療PSC的有效藥物。治療的主要目標(biāo)為PSC的相關(guān)并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC唯一有效的治療手段。
　　既往治療PSC的主要藥物為熊去氧膽酸（UDCA），但是最近的薈萃分析表明UDCA對(duì)于PSC的病死率及肝移植無改善。此外，大劑量UDCA（28?30mg·kg·d）嚴(yán)重不良事件增多。近期Sinakos等檢測(cè)了56例PSC患者基線和經(jīng)大劑量UDCA治療后的血清中膽汁酸成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UDCA組治療后的UDCA、總膽汁酸、石膽酸（LCA）顯著升高。提示大劑量UDCA導(dǎo)致不良事件的增多，可能是由于結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌作用于未被吸收的UDCA，從而產(chǎn)生導(dǎo)致肝毒性的膽汁酸，如石膽酸(LCA)增多。
　　對(duì)于UDCA是否適用于PSC患者，AASLD的推薦意見為：成年P(guān)SC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數(shù)據(jù)有限，目前無法對(duì)UDCA用于PSC給予具體推薦意見。
　　四、PSC與膽管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）
　　盡管PSC發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加早已被認(rèn)識(shí)，但CCA早期診斷困難，目前尚缺乏有效的監(jiān)測(cè)策略。近期Mayo臨床中心發(fā)表了關(guān)于熒光原位雜交技術(shù)（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)在診斷早期CCA中的研究。Barngarulingam等對(duì)235例PSC患者行至少1次FISH檢測(cè)，結(jié)果120例（51%）為陽性，但是陽性患者中僅有1/3被證實(shí)為CCA。FISH診斷CCA的敏感性和特異性僅為46%和88%，因此作者認(rèn)為在有其他證據(jù)懷疑CCA時(shí)可選擇性檢測(cè)FISH，無需把FISH做為常規(guī)檢查。此外，Chapman教授發(fā)表了題為“FISH在PSC中的應(yīng)用：是有效的手段還是隨機(jī)的結(jié)果”的述評(píng)。Chapman教授認(rèn)為：FISH檢測(cè)需獲取病理標(biāo)本限制了其廣泛應(yīng)用；Barngarulingam的研究使用商品化的探針，檢測(cè)3、7、17和9p21染色體， 陽性定義為5個(gè)細(xì)胞顯示基因多態(tài)性或10個(gè)細(xì)胞顯示四態(tài)性或三態(tài)性 ，如果檢測(cè)其他染色體或者定義陽性時(shí)需更多細(xì)胞數(shù)量的改變，是否能增加診斷的特異性和敏感性尚需進(jìn)一步探索?？傊?，盡管目前的研究尚無令人振奮的結(jié)果，但是基因組分析對(duì)于腫瘤的診斷和治療將是未來研究的方向。
　　盡管PSC的研究取得了很多重要的發(fā)現(xiàn)，但是仍有很多問題尚未解決，包括：PSC的發(fā)病機(jī)制、如何在影像學(xué)出現(xiàn)膽管狹窄前早期診斷PSC、對(duì)膽管顯著狹窄的患者是否定期行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、是否有診斷CCA的特異性和敏感性的標(biāo)記物等，需要科研人員及醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步探索。