整理 | Nienie

HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌約占乳腺癌總數(shù)的15%~20%，盡管已有多種針對HER2的治療方法獲批，但耐藥性仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)。SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗）是一種靶向HER2的新型抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為提升療效、降低毒性提供了可能。

在今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士報(bào)告了關(guān)鍵III期HORIZON-Breast01研究的中期分析結(jié)果，該研究在HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中比較了SHR-A1811與吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，引發(fā)廣泛關(guān)注，本文特此整理。

圖1：現(xiàn)場匯報(bào)圖

HORIZON-Breast01研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、活性對照的III期試驗(yàn)，于2022年8月4日~2024年8月9日間共納入287例既往接受過紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，按1:1比例接受SHR-A1811或吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療。兩組患者IHC 3+占比分別為76.1% vs 71.7%、HR+占比分別為47.9% vs 47.6%、既往中位全身治療線數(shù)均為1線、既往接受過帕妥珠單抗治療的比例分別為71.8% vs 72.4%。具體基線特征如表1。

表1：患者基線特征

圖2：研究設(shè)計(jì)

研究主要終點(diǎn)為經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立評審委員會（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為經(jīng)研究者（INV）評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、安全性。

截至2025年6月30日，SHR-A1811組中位隨訪時(shí)間為15.9個(gè)月（95% CI 14.6–17.1），吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組為15.3個(gè)月（95% CI 14.3–16.6）。SHR-A1811組BICR評估的PFS較吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組顯著改善[30.6個(gè)月 vs 8.3個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比（HR） 0.22，95% CI 0.15-0.34；p<0.0001]。SHR-A1811組12個(gè)月PFS率為84.7%（95% CI 77.0-90.0），吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組為35.5%（95% CI 26.8-44.2），進(jìn)一步體現(xiàn)出SHR-A1811在長期無進(jìn)展生存方面的優(yōu)勢。

圖3：BICR評估的PFS結(jié)局

在INV評估的PFS方面，SHR-A1811亦展現(xiàn)優(yōu)勢。HR-A1811組中位PFS為33.3個(gè)月（95% CI 19.4-NR），吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組為8.1個(gè)月（95% CI 6.9 -11.0），HR為0.16（95% CI 0.10-0.25）。

圖4：INV評估的PFS結(jié)局

此外，在多個(gè)亞組中，SHR-A1811均顯示出PFS優(yōu)勢。無論是按年齡（＜65歲或≥65歲）、ECOG體能狀態(tài)（0或1）、HER2表達(dá)（IHC 2+且ISH+或IHC 3+）、激素受體狀態(tài)（陽性或陰性）、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況（是或否）、腫瘤轉(zhuǎn)移累及器官數(shù)量（＜3或≥3）、既往化療線數(shù)（1線或≥2線）、既往治療線數(shù)（≥2線）、對曲妥珠單抗原發(fā)耐藥情況（是或否），還是既往帕妥珠單抗治療情況（是或否）進(jìn)行分層，SHR-A1811組的PFS均長于吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組，體現(xiàn)出其在不同患者群體中的療效穩(wěn)定性。

圖5：不同亞組的PFS

SHR-A1811組12個(gè)月OS率為96.3%（95% CI 91.4-98.5），吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組為88.4%（95% CI 81.8-92.7），HR為0.31（95% CI 0.14-0.69），顯示出SHR-A1811在OS方面也有獲益的趨勢，目前兩組中位OS（mOS）均未達(dá)到（NR）。

圖6：OS結(jié)局

經(jīng)BICR評估，SHR-A1811組確認(rèn)的ORR為81.7%（95% CI 74.3-87.7），其中完全緩解（CR）占4.2%，部分緩解（PR）占77.5%；吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組ORR為55.9%（95% CI 47.4-64.1），CR占2.8%，PR占53.1%。SHR-A1811組中位DoR為27.8個(gè)月（95% CI 17.8-NR），12個(gè)月DoR率為87.2%（95% CI 78.8 -92.4）；吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組中位DoR為10.9個(gè)月（95% CI 8.3-NR），12個(gè)月DoR率為47.1%（95% CI 34.6-58.5），SHR-A1811在緩解深度和持續(xù)時(shí)間上均更具優(yōu)勢。

表2：BICR評估的ORR和DoR

安全性方面，SHR-A1811組≥3級治療期間不良事件（TEAEs）發(fā)生率為73.9%，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為70.4%；而吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組分別為64.6% 和62.5%。從具體AE來看，SHR-A1811主要與血液學(xué)毒性相關(guān)，如中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血等；而對照組主要出現(xiàn)胃腸道不良事件，如腹瀉等。此外，值得注意的是，SHR-A1811組間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率低，僅2.8%，其中1/2級占2.1%，3級占0.7%，顯示出良好的安全性特征。

表3：AE