非小細(xì)胞肺癌中的HER2陽(yáng)性包括HER2突變、HER2擴(kuò)增和HER2過(guò)表達(dá)，WCLC 2020大會(huì)報(bào)道了多種針對(duì)HER2陽(yáng)性新藥數(shù)據(jù)，其中以抗體耦聯(lián)藥物（ADC）DS-8201療效最為顯著，治療HER2突變客觀緩解率高達(dá)61.9%，治療HER2過(guò)表達(dá)客觀緩解率也達(dá)24.5%。而TKI藥物如吡咯替尼、波齊替尼針對(duì)HER2突變也有一定的療效，目前針對(duì)HER2陽(yáng)性藥物形成以DS-8201為一超，吡咯替尼、波齊替尼、T-DM1多強(qiáng)并起的局面，而DS-8201是最有希望沖擊HER2突變一線治療的藥物。

DS-8201治療HER2過(guò)表達(dá)客觀緩解率24.5%

DS-8201（T-DXd）為靶向HER2蛋白的抗體耦聯(lián)藥物（ADC），就是將靶向HER2蛋白的曲妥珠單抗與化療藥deruxtecan結(jié)合，可以把化療藥物精準(zhǔn)投送入表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。

WCLC 2020大會(huì)報(bào)道了DESTINY-Lung01研究中HER2過(guò)表達(dá)隊(duì)列的最新數(shù)據(jù)，這個(gè)研究中HER2過(guò)表達(dá)定義為免疫組化（IHC）HER2 2+或3+。

HER2過(guò)表達(dá)隊(duì)列納入49例患者，34.7%的患者入組時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，79.6%為HER2 IHC 2+，20.4%為HER2 IHC 3+，91.8%曾接受過(guò)鉑類為基礎(chǔ)的化療，73.5%接受過(guò)抗PD-(L)1治療；既往治療方案的中位數(shù)為3種(1-8)。

結(jié)果顯示，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為24.5%（95%CI：13.3%-38.9%）；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.0個(gè)月（95%CI：3.2-NE）；疾病控制率（DCR）為69.4%（95%CI：54.6%-81.8%）；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.4個(gè)月（95%CI：2.8-7.0）。估計(jì)的中位總生存期（OS）為11.3個(gè)月。

HER2 IHC 2+和3+的ORR和DOR差別不大， 3+的DCR稍高于2+（80.0% VS 66.7%）。

圖一 IHC3+、2+以及全部患者的療效匯總

DS-8201治療HER2過(guò)表達(dá)的緩解率和中位PFS相比HER2突變（ORR：61.9％，中位PFS 14.0個(gè)月）明顯降低。臨床前研究顯示HER2基因突變或擴(kuò)增使HER2受體活化，促進(jìn)其泛素化和內(nèi)吞，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是HER2基因突變或擴(kuò)增使腫瘤細(xì)胞更容易吞入ADC藥物，更易使藥物起效，而HER2過(guò)表達(dá)則與ADC藥物的療效無(wú)關(guān)，提示HER2基因突變或擴(kuò)增可能是預(yù)測(cè)ADC藥物療效的標(biāo)記物。

安全性方面，藥物相關(guān)的≥3級(jí)不良反應(yīng)（最常見(jiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低20.4%）發(fā)生率達(dá)55.1%，藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率16.3%，12.2%的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)（最常見(jiàn)為肺炎10.2%）終止治療，32.7%的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、疲勞、惡心）需降低劑量，34.7%的患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、惡心）而暫停治療。

圖二HER2過(guò)表達(dá)隊(duì)列安全性匯總

間質(zhì)性肺病尤其需要關(guān)注，8例（16.3%）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病，其中4例先前接受過(guò)免疫治療，3例（6.1%）患者因藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病死亡， 3例死亡患者先前均接受過(guò)免疫治療，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥較多。

間質(zhì)性肺病出現(xiàn)的中位時(shí)間為64.5天（范圍2-126天），所有患者均停止DS-8201治療，2級(jí)及以上間質(zhì)性肺病患者均接受了類固醇治療。3例患者間質(zhì)性肺病康復(fù)（1級(jí)1例，2級(jí)2例），2例數(shù)據(jù)截取時(shí)尚未康復(fù)（1、2級(jí)各1例）。

接受DS-8201治療需密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，尤其是先前接受過(guò)免疫治療的患者，此外間質(zhì)性肺病出現(xiàn)時(shí)間跨度大，即使用藥初期未有發(fā)病也不能麻痹大意。出現(xiàn)間質(zhì)性肺病需停止DS-8201治療，并根據(jù)病情進(jìn)行干預(yù)。

圖三 DS-8201相關(guān)間質(zhì)性肺病患者情況匯總

DS-8201治療HER2突變客觀緩解率61.9%

WCLC 2020大會(huì)也報(bào)道了DESTINY-Lung01研究中HER2突變隊(duì)列的數(shù)據(jù)更新，在數(shù)據(jù)截?。?019年11月25日）時(shí)，有42例患者（女性占64.3％）接受了DS-8201治療。中位年齡為63.0歲（范圍34-83歲; <65歲，59.5％）; 45.2％有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；ECOG表現(xiàn)評(píng)分在23.8％的患者中為0，在76.2％的患者中為1。HER2突變主要位于激酶結(jié)構(gòu)域（90.5％）。大多數(shù)患者（90.5％）曾經(jīng)接受過(guò)鉑類化療，而54.8％的患者接受過(guò)抗PD-1或–PD-L1治療。在先治療線的中位數(shù)為2（范圍為1-6）。中位治療時(shí)間為7.75 個(gè)月（范圍0.7-14.3 個(gè)月）；45.2％的患者仍在接受治療。

獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確認(rèn)42例患者 的ORR為61.9％（95％CI，45.6％-76.4％）。在數(shù)據(jù)截取時(shí)，中位DOR尚未達(dá)到，26例緩解者中有16例仍在接受治療。 DCR為90.5％（95％CI，77.4％-97.3％），估計(jì)中位PFS為14.0 個(gè)月（95％CI，6.4-14.0 個(gè)月）。

圖四 HER2突變患者治療后腫瘤變化瀑布圖

所有患者（42/42）均出現(xiàn)治療期間不良事件（TEAE）?！?級(jí)者占64.3％（與藥物相關(guān)的52.4％），包括中性粒細(xì)胞減少（26.2％）和貧血（16.7％）。由一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)判定5例（11.9％）藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺?。↖LD）（均為2級(jí)，≥3級(jí)，不超過(guò)3級(jí)），有1例數(shù)據(jù)截取后判定為1級(jí)ILD。 TEAE導(dǎo)致25例患者（59.5％）的暫停用藥，16例患者（38.1％）的劑量減少以及10例患者的終止治療（23.8％）。5例患者因TEAE死亡，但與治療藥物無(wú)關(guān)。

圖五 HER2突變隊(duì)列安全性匯總

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吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼治療HER2突變

WCLC 2020大會(huì)報(bào)道一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了化療或其他TKIs經(jīng)治的HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用HER2-TKI吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼治療的療效和安全性。

2019年3月5日至2020年1月20日，研究共納入了14例晚期非小細(xì)胞肺癌患者并接受周期28天的聯(lián)合治療【阿帕替尼（每日一次250毫克）和吡咯替尼（每日一次400毫克）】，其中7例（50.0%）患者既往接受過(guò)一線鉑類化療或阿法替尼治療，其他患者既往接受了至少二線治療。

研究結(jié)果：14例可評(píng)估的患者中，ORR為35.7％（5/14），有無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者之間ORR無(wú)差異，分別為40.0％vs.33.3％。所有基因類型患者（10個(gè)外顯子20插入，2個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)擴(kuò)增）都顯示出很好疾病控制，DCR為100％。中位PFS，DoR和OS分別為8.0個(gè)月（95％CI：5.8-10.2月），5.3個(gè)月（95％CI：3.6-7.0月）和12.9個(gè)月（95％CI：3.8-22.0月）。

常見(jiàn)的與治療相關(guān)的不良事件包括腹瀉（7.1％，3級(jí)；64.3％，2級(jí)），高血壓（21.4％，2級(jí)；50.0％，1級(jí)）和厭食（57.1％，1級(jí)）。沒(méi)有報(bào)道與治療有關(guān)的死亡。

波齊替尼二線治療HER2 20ins 客觀緩解率27.8%

ZENITH20為波齊替尼治療EGFR/HER2 外顯子20 插入突變（20ins）的II期臨床研究。WCLC2020報(bào)道了 ZENITH20研究數(shù)據(jù)更新，研究納入EGFR/HER2 20ins患者，使用Poziotinib治療（16mg口服，每日一次）。在這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究中，205例經(jīng)治患者被納入了前2個(gè)隊(duì)列（分別是115例EGFR20ins和90例HER2 20ins）。94%的患者曾接受過(guò)化療/鉑類藥物治療；65%的患者接受過(guò)免疫治療，包括檢查點(diǎn)抑制劑；28%的患者接受過(guò)單克隆抗體治療；20%的患者接受過(guò)TKI治療。

結(jié)果，HER2 20ins隊(duì)列接受波齊替尼治療患者的總體ORR為27.8%，DCR為70%，中位DOR為5.1個(gè)月，中位PFS為5.5個(gè)月。

圖六 波齊替尼療效匯總，標(biāo)紅為HER2 20 ins隊(duì)列的ORR

波齊替尼在基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移HER2 20ins患者中顯示出療效：14例基線CNS轉(zhuǎn)移患者中4例（28.6%）對(duì)波齊替尼治療有反應(yīng)，腦轉(zhuǎn)病灶無(wú)一例進(jìn)展，CNS轉(zhuǎn)移疾病控制率達(dá)100%。

此外3線及后線治療患者的ORR似乎較高，達(dá)38.7%。

圖七 波齊替尼治療不同亞組的療效

與波齊替尼治療相關(guān)的最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件為皮疹（29％），腹瀉（26％）和粘膜炎癥（10％）。大部分患者難以耐受16mg劑量的波齊替尼，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件發(fā)生在第1周期，并導(dǎo)致大量患者在治療第1周期內(nèi)暫停用藥。最終有87％的患者暫停用藥和72％的患者劑量減少，14％的患者因相關(guān)不良事件終止治療。

圖八 波齊替尼藥物曝露情況，第1周期起即有大量患者減量，直至第6周期，最終大部分患者耐受劑量為10mg左右