【原】乳腺癌術后CDK4/6抑制劑誰最獲益

SIBCS 2025-10-18 發(fā)布于上海

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編者按：2025年10月17日，歐洲腫瘤內(nèi)科學會第五十屆大會在德國柏林開幕，期間腫瘤領域重磅研究報告紛紛公布。當天，歐洲腫瘤內(nèi)科學會官方期刊《腫瘤學年鑒》在線發(fā)表美國哈佛大學醫(yī)學院德納法伯癌癥研究院泰斯·安·奧米拉研究員和哈羅德·約翰·伯斯坦教授撰寫的述評：術后CDK4/6抑制劑長期結局誰獲益最多？德納法伯癌癥研究院是位于波士頓的綜合癌癥治療和研究中心、美國國家癌癥研究所指定綜合癌癥中心之一、哈佛大學醫(yī)學院15個臨床教學機構和研究機構之一，1947年由病理學家西德尼·法伯創(chuàng)辦，1962年起由美國企業(yè)家、政治家和慈善家查爾斯·安德森·德納通過德納基金會提供資助，2024年美國腫瘤醫(yī)院排名第六，現(xiàn)任和前任教職人員各有兩位諾貝爾獎獲得者。

泰斯·安·奧米拉研究員和哈羅德·約翰·伯斯坦教授

　　將近七成乳腺癌為激素受體陽性HER2陰性，早期患者術后短期復發(fā)風險不高，長期復發(fā)風險可持續(xù)達20年。術后采用哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可顯著降低高風險激素受體陽性乳腺癌腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移和腫瘤復發(fā)風險。術后阿貝西利monarchE研究和瑞波西利NATALEE研究表明，與單用標準內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合CDK4/6抑制劑可顯著改善無浸潤病變生存和無遠處復發(fā)生存，而哌柏西利PALLAS和PENELOPE-B研究未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。無復發(fā)生存顯著改善導致術后瑞波西利和阿貝西利被廣泛采用，雖然既往研究報告尚未記錄總生存改善。

　　證明激素受體陽性早期乳腺癌總生存獲益本身就具有挑戰(zhàn)性：大多數(shù)女性可通過有效的多學科治療治愈；乳腺癌的自然病程可能很長；越來越多有效的晚期乳腺癌治療方法可能抵消早期乳腺癌術后治療的獲益。不過，術后治療研究證明總生存獲益至關重要。CDK4/6抑制劑降低復發(fā)風險的絕對獲益不大，而CDK4/6抑制劑具有罕見但是可能嚴重的中性粒細胞減少、血栓栓塞或肺炎等副作用，以及更常見的胃腸道不適和貧血等毒性，需要長期服藥兩到三年，而且費用昂貴。由于CDK4/6抑制劑已被證實可改善晚期乳腺癌患者的總生存，因此很有必要明確將此類藥物提前至早期乳腺癌是否比復發(fā)時再治療更有可能真正延長生存。

　　出于這些原因，本屆大會和本期《腫瘤學年鑒》兩項CDK4/6抑制劑術后治療研究的總生存報告?zhèn)涫芷诖?/span>PALLAS研究5年隨訪結果未顯示哌柏西利對無浸潤病變生存有統(tǒng)計學意義的改善，故未顯示總生存獲益。不過，monarchE研究7年隨訪結果證實阿貝西利可改善總生存，7年總生存率提高1.8%，這部分歸功于該研究樣本量較大，達5637例。這些結果首次提供關鍵證據(jù)，表明阿貝西利對早期降低復發(fā)風險不僅持久，而且可轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢。NATALEE研究僅在本屆大會公布5年總生存隨訪結果，未在本期《腫瘤學年鑒》同時發(fā)表研究報告全文。

　　確定總生存獲益后，重要任務是判斷哪些患者真正需要術后CDK4/6抑制劑治療，哪些患者可能不需要。monarchE和NATALEE通過入組標準選擇了一些分期較高和/或生物標志物不良的腫瘤復發(fā)風險遠高于平均水平患者參加研究（參見下表）。monarchE研究患者入組標準為腋窩淋巴結陽性≥4枚，或者腋窩淋巴結陽性雖然1至3枚但是伴有其他高風險特征之一（腫瘤≥5厘米、3級或Ki-67≥20%）。根據(jù)這些入組標準和現(xiàn)有治療標準，幾乎全部患者都進行化療。從單用內(nèi)分泌治療組和阿貝西利＋內(nèi)分泌治療組的5年無浸潤病變生存率分別為76.5%和83.1%可以看出，monarchE入組患者基線風險高，尤其與RxPonder研究對淋巴結陽性乳腺癌根據(jù)基因組風險評分低進行內(nèi)分泌治療±化療治療相比（參見下表）。事實上，monarchE和NATALEE的最新報告觀察到轉(zhuǎn)移復發(fā)基線風險是N1期和基因組風險較低患者的三倍，后者預后較好，足以建議不需要術后CDK4/6抑制劑治療。

　　雖然亞組分析的樣本量不足以檢出統(tǒng)計學差異，亦未進行多重校正，但是發(fā)現(xiàn)決定阿貝西利治療組療效的重要臨床病理因素。monarchE數(shù)據(jù)表明，腫瘤分級和基因組特征風險評分相關標志物Ki-67可影響總生存獲益大?。寒?/span>腫瘤Ki-67大于20%（風險比0.718）與腫瘤Ki-67較低（風險比0.951）相比，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的獲益更顯著。該結果值得進行更長時間的隨訪，因為分級或Ki-67水平較低的腫瘤可能復發(fā)更晚。

　　此外，monarchE和NATALEE研究表明，絕經(jīng)狀態(tài)是無病生存和總生存獲益的有力預后指標。monarchE報告稱，內(nèi)分泌治療±阿貝西利相比，絕經(jīng)前、絕經(jīng)后患者的總生存風險比分別為0.716、0.907，無浸潤病變生存趨勢也相似。NATALEE的結果還表明，絕經(jīng)前與絕經(jīng)后患者相比，術后CKD4/6抑制劑治療相對獲益較大。這些結果可能反映年輕女性乳腺癌生物學或臨床特征更有侵襲性。另一個因素可能是這些研究的年輕女性術后內(nèi)分泌治療不足。monarchE研究大約僅30%的絕經(jīng)前患者進行他莫昔芬治療±卵巢功能抑制，這可能是不理想的內(nèi)分泌治療，并且可能放大阿貝西利對這些女性的相對優(yōu)勢。

　　術后治療研究解釋總生存的重要考慮因素是針對晚期乳腺癌的治療方案，復發(fā)后治療的可及性、時機或療效的不平衡可能削弱或夸大總生存獲益。值得稱贊的是，monarchE研究者廣泛記錄腫瘤復發(fā)時治療方案的顯著差異。雖然CDK4/6抑制劑已經(jīng)成為激素受體陽性晚期乳腺癌的標準一線治療方案，但是monarchE研究單用內(nèi)分泌治療組只有47%的患者轉(zhuǎn)移復發(fā)時進行CDK4/6抑制劑治療。術后內(nèi)分泌治療短期復發(fā)患者可能先化療，不過即使術后內(nèi)分泌治療后超過1年出現(xiàn)遠處復發(fā)患者，也只有半數(shù)將CDK4/6抑制劑作為轉(zhuǎn)移復發(fā)一線治療方案。對于單用內(nèi)分泌治療后轉(zhuǎn)移接受現(xiàn)有標準治療的患者進行總生存額外分析將很有參考價值，尤其需要關注晚期乳腺癌采用具有生存獲益的較新藥物，例如CDK4/6抑制劑、抗體綴合藥物和PIK3CA靶向藥物。

　　雖然存在這些問題，monarchE研究全部治療患者總生存最新結果對于激素受體陽性早期乳腺癌仍有里程碑意義，首次證明術后阿貝西利治療可改善總生存，可增強人們對治療獲益真實且持久的信心。這些結果凸顯激素受體陽性早期乳腺癌研究設計和解讀的重點：對于早期和晚期乳腺癌不同的全身治療方案和絕經(jīng)狀態(tài)，多種治療方案一致性和充分性、長期隨訪的必要性，以及明確最需要或者可能無需額外治療的患者和腫瘤亞組。對于這些重點，monarchE研究都展現(xiàn)出卓越價值。

　　同時，monarchE的高風險入組標準和探索性亞組分析表明，采用基因組檢測、絕經(jīng)狀態(tài)以及腫瘤增殖指數(shù)和侵襲性標志物根據(jù)風險進行分層應該為患者選擇提供指導。作者傾向于根據(jù)風險決定術后CDK4/6抑制劑，如同化療決策。這些藥物似乎對乳腺癌高風險絕經(jīng)前女性以及腫瘤累及≥4枚陽性淋巴結或包含高風險特征（例如T分期、基因組評分、分級或Ki-67較高）絕經(jīng)后女性最有價值。相比之下，淋巴結陽性1至3枚且基因組風險評分較低女性或1至2期淋巴結陰性且無明顯高風險生物學特征女性預后較多，因此尚不明確這些藥物能否取得總生存獲益。持續(xù)隨訪對于闡明分期和腫瘤生物學特征如何影響術后CDK4/6抑制劑獲益程度以及這些治療能否替代某些患者的化療至關重要。