李惠平教授：我認(rèn)為NATALEE研究的入組人群更為早期，入組患者更為廣泛，幾乎涵蓋了所有需要進(jìn)行輔助治療的乳腺癌患者（解剖學(xué)為ⅡA期——N0：Grade 2且高危[Ki67≥20%/Oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險評分≥26分或其他高風(fēng)險基因特征]，Grade3，N1；解剖學(xué)ⅡB期：N0或者N1；解剖學(xué)Ⅲ期：N0，N1，N2或N3），只有非常少的人群沒有入組。

monarchE研究入組的患者分期相對較晚[隊列1入組患者根據(jù)臨床病理風(fēng)險因素納入，入組患者腋窩淋巴結(jié)（ALN）陽性≥4個，或陽性腋窩淋巴結(jié)數(shù)為1～3個且至少具有以下一種高風(fēng)險特征：腫瘤組織學(xué)分級3級；原發(fā)性浸潤性腫瘤≥5cm；隊列2根據(jù)Ki-67納入，入組患者1～3枚腋窩淋巴結(jié)陽性和中心實(shí)驗(yàn)室檢測的Ki-67指數(shù)≥20%或組織學(xué)分級為3級且腫瘤≥5 cm]，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險也相對較高。PALLAS研究入組人群介于兩者之間（確診1年內(nèi)且輔助內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，并完成手術(shù)±化療），但卻得到了陰性結(jié)果。

根據(jù)三項(xiàng)研究入組人群特征及相關(guān)結(jié)果，個人認(rèn)為，NATALEE研究長期結(jié)果人群獲益幾率更大，但我觀察到NATALEE研究入組的Ⅲ期人群占到了60%，這也就意味著60%的人群與monarchE研究入組的患者相一致，這部分患者的三年隨訪獲益結(jié)果是否與monarchE研相似，我認(rèn)為還需要我們進(jìn)行更詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析。

閆敏教授：最初看到試驗(yàn)設(shè)計的時候，對研究藥物400mg的劑量還是有些疑問的，畢竟針對晚期乳腺癌的系列研究都是600mg。細(xì)想之下，就會發(fā)現(xiàn)這樣的設(shè)計還是有它的獨(dú)到之處。對于晚期乳腺癌患者而言，有轉(zhuǎn)移病灶在，給予相對足量的藥物治療，很快就能看到療效，如果不良反應(yīng)較重，患者能夠接受減量并繼續(xù)治療，而不是直接選擇中斷藥物治療。但早期乳腺癌患者術(shù)后是預(yù)防性治療，如果初始不良反應(yīng)太重，患者更可能選擇中斷治療，而不是減量后繼續(xù)治療。NATALEE研究中瑞波西利選擇起始劑量為400mg，計劃用藥3年，患者的耐受性更好、藥物暴露的時間更長，對激素受體陽性這類相對惰性、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相對較晚的亞型，更長的藥物暴露時間可能對延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移更重要。

本屆大會上，研究者對NATALEE研究中瑞波西利400mg與MONALEESA系列研究分析中瑞波西利600mg的安全性進(jìn)行了比較。NATALEE研究中瑞波西利的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和Q-T間期延長，與MONALEESA系列研究中起始劑量600mg的瑞波西利相比，顯示了出較低的劑量毒性（≥3級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率：43.8% vs 60% ；EGC Q-T間期延長發(fā)生率：0.2% vs 1.2%）。

對于長期接受輔助內(nèi)分泌治療的患者來說，相對低劑量的瑞波西利能使患者保持持續(xù)應(yīng)用，患者藥物的持續(xù)應(yīng)用也有助于使其獲得總生存獲益。

王曉稼教授：通過兩位教授對NATALEE研究入組人群及其療效安全數(shù)據(jù)的分享，我們對早期HR+乳腺癌患者應(yīng)用CDK4/6抑制劑進(jìn)行強(qiáng)化治療有了更多的信心。

首先，當(dāng)前幾種CDK4/6抑制劑中，在NATALEE研究結(jié)果公布之前，我們就只看到了monarch E研究在早期乳腺癌患者輔助治療中的數(shù)據(jù)（其獲批的適應(yīng)癥人群也有條件限制），這表明早期HR+乳腺癌患者CDK4/6i輔助治療的獲益人群仍然存在爭議。NATALEE研究陽性結(jié)果的公布，為我們帶來了信心，也表明CDK4/6抑制劑是我們的最佳選擇。值得一提的是，NATALEE研究中瑞波西利應(yīng)用的劑量是晚期乳腺癌患者治療獲批劑量的2/3（400mg），但患者的治療效果是不錯的。

其次，從入組的患者人群來看，NATALEE研究入組的患者較為廣泛，Ⅲ期人群占到了60%，為相對高危人群。在這些患者中，我們同樣看了較好的治療效果，說明對于HR+早期乳腺癌患者來說，實(shí)際上很多人群是需要進(jìn)行強(qiáng)化的。這也提示我們，今后用CDK4/6抑制劑進(jìn)行強(qiáng)化，其他的產(chǎn)品也是有機(jī)會的，可能會達(dá)到一樣的治療療效。

宗紅教授：乳腺癌是全球最發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中超過90%的乳腺癌患者被診斷為早期乳腺癌，而HR+/HER2-乳腺癌則是最常見的乳腺癌亞型，約占所有新發(fā)病例的70%。盡管有標(biāo)準(zhǔn)的輔助療法，但約三分之一的Ⅱ期患者和超過一半的Ⅲ期HR+/HER2- EBC患者會經(jīng)歷癌癥復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的風(fēng)險會持續(xù)幾十年，超過一半的乳腺癌復(fù)發(fā)發(fā)生在診斷后五年或更長時間。對于這些患者來說，除了標(biāo)準(zhǔn)的化療和內(nèi)分泌療法外，目前沒有其他的靶向治療選擇。

近年來CDK4/6抑制劑為該類患者帶來了新的選擇。國外目前共有3款用于乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑上市：哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利，在晚期乳腺癌治療領(lǐng)域取得了非常優(yōu)異的成績的同時，我們也看到這三款CDK4/6抑制劑在EBC強(qiáng)化輔助治療的持續(xù)探索。然而，不同CDK4/6抑制劑的強(qiáng)化輔助治療結(jié)果不一致，例如PENELOPE-B研究和PALLAS研究中，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療并沒有顯著改善患者的IDFS獲益，目前看到陽性結(jié)果是阿貝西利monarchE（5637例）研究及在ASCO上公布結(jié)果的瑞波西利NATALEE研究（5101例）。

三種CDK4/6抑制劑在輔助強(qiáng)化治療背景下不同的研究結(jié)果，也促使我們進(jìn)行更多的思考，如何選擇合適的藥物給患者帶來更多的獲益。目前推測導(dǎo)致研究結(jié)果的差異的因素包括入組的患者不同、藥物機(jī)制的不同、治療依從性不同、用藥時長不同、隨訪時間不同。

• 入組的患者不同

PALLS研究未進(jìn)行高危患者篩選，但入組以中高?；颊邽橹?，而且既往報道高?；颊邅喗M也無獲益。monarchE研究入組的患者人群相比于PALLAS研究入組的患者有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。NATALEE研究納入的患者相比于monarchE研究入組的患者人群更加廣泛，包括淋巴結(jié)陰性的患者，亞組分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)陽性和Ⅲ期的患者相比于淋巴結(jié)陰性和Ⅱ期的患者獲益更加顯著，且2020年10月NATALEE研究修改了研究方案，納入了更多Ⅱ期的高?；颊?。

• 藥物機(jī)制的不同

雖然目前三種CDK4/6 抑制劑尚無頭對頭的研究，不能通過跨試驗(yàn)比較得出療效存在差異，但已經(jīng)有基礎(chǔ)研究結(jié)果表明不同CDK4/6抑制劑在藥物作用機(jī)制上還是有所差異的，例如既往研究顯示不同的CDK4/6抑制劑對CDK4和6的抑制效力是不同的，CDK4主要抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，CDK6主要抑制骨髓細(xì)胞，增加血液學(xué)毒性。因此，不同的CDK4/6抑制劑藥理上的不同是否會帶來療效和安全性上的差異，需要更多的研究證據(jù)。

• 治療依從性不同

PALLAS研究中早期停藥率（42%）遠(yuǎn)高于monarchE研究（16.6%）和NATALEE研究（19%），這可能是一個重要原因。藥物毒性在輔助治療中尤為重要。UNIRAD研究探索了依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌中的應(yīng)用，結(jié)果顯示依維莫司組與安慰劑組停藥率分別為53.4% vs 22.3%。這強(qiáng)調(diào)了在早期乳腺癌患者中，長期在ET基礎(chǔ)上加用藥物時耐受性良好的重要性。此外，藥物的劑量不同也會導(dǎo)致依從性的差異，NATALEE研究用的是400mg的治療方案（低于推薦劑量600mg），患者可能耐受性更好，進(jìn)而提高依從性。

• 用藥時長不同

monarchE和PALLAS研究用的是2年CDK4/6抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療，NATALEE研究采用的是瑞波西利3年輔助治療的方案。早期輔助CDK4/6抑制劑的用藥時長尚無定論，期待后續(xù)有更多的研究進(jìn)行相關(guān)的探索。

• 隨訪時間不同

monarchE隨訪15.5個月時的IDFS有3.5%的絕對獲益，隨著隨訪時間的延長，阿貝西利輔助治療的獲益幅度加深，4年IDFS率和DRFS率的絕對獲益增加。NATALEE研究27.7個月的隨訪結(jié)果顯示iDFS有顯著改善，HR+/HER2-乳腺癌在2～3 年時會有一個復(fù)發(fā)高峰，復(fù)發(fā)的風(fēng)險會持續(xù)幾十年，超過一半的乳腺癌復(fù)發(fā)發(fā)生在診斷后五年或更長時間，因此，可能需要更長的隨訪時間來得到比較成熟的證據(jù)。

目前而言，這些里程碑式的結(jié)果將從根本上改變Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治療模式。這些患者需要新的、耐受性良好的治療選擇以防止其癌癥復(fù)發(fā)。