胡夕春教授、張劍教授解讀：阿貝西利（abemaciclib）中國I期研究結果 | 2020 AACR...

懸壺妙手 2020-06-24

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CDK4/6抑制劑阿貝西利單藥用于中國晚期或轉移性腫瘤患者已初步顯示出良好的療效及安全性。

2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會的第二場在6月22日-24日以線上虛擬形式召開。會議上公布了眾多新藥新方案的最新研究結果，腫瘤進展又迎來一輪新爆發(fā)。其中，CDK4/6抑制劑阿貝西利（abemaciclib）單藥用于中國晚期或轉移性腫瘤患者的I期研究結果公布引起國內(nèi)專家的關注。因此“醫(yī)學界”有幸邀請到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授和張劍教授對研究結果進行解讀。

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CDK4/6抑制劑治療時代降臨，

中國患者尋求更多治療證據(jù)

對于HR+/HER2-的乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為標準治療方案。既往研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分泌治療基礎上聯(lián)合CDK4/6抑制劑可以明顯提高這類人群的客觀緩解率（ORR）及無進展生存期（PFS），甚至做到總生存期（OS）延長。阿貝西利是禮來公司自主研發(fā)的一種CDK4/6抑制劑，2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準多項適應證，單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌患者的治療。

胡夕春教授談到：

“

阿貝西利既往I期研究中納入人群的主要是高加索人群。我們知道東方與西方人群特征存在一定的差異，藥物療效可能也有區(qū)別。為評估阿貝西利在中國人群的耐受性和安全性，以及給其在國內(nèi)獲批上市提供更充足的證據(jù)，我們開展了這項研究。

”

阿貝西利I期研究，展現(xiàn)一定療效且安全

這是一項多中心、開放標簽、I期研究，納入中國晚期或轉移性實體腫瘤患者（主要為HR+/HER2-乳腺癌），隨機接受阿貝西利150mg或200mg口服治療，一天兩次，28天為一周期。這項研究共納入了25例患者，150mg隊列及200mg隊列分別為12例和13例。患者中位年齡為54歲，既往接受過的中位治療線數(shù)為4次（1-7次），入組患者屬于多線耐藥后臨床上較難治的類型。

表1 患者基線特征

結果顯示，阿貝西利及其兩個主要活性代謝產(chǎn)物（LSN2839567和LSN3106726）的藥物代謝（PK）特征與既往非中國人群研究中觀察到的結果相似。共有2例患者達到部分緩解（PR），ORR為8%，其中1例的緩解得到確認?？側巳旱募膊】刂坡剩―CR）為68%。這意味著，經(jīng)過多線系統(tǒng)性治療耐藥的人群使用阿貝西利治療仍可以達到可觀的疾病控制，為后線保底治療提供新選擇。

表2 阿貝西利I期研究的療效結果

安全性方面，患者整體的耐受性良好，絕大部分治療相關不良事件（TRAEs）為1-2級。常見的TRAEs（發(fā)生率≥25%）包括腹瀉、中性粒細胞計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少、食欲減退、血肌酐升高、萎靡不振、貧血、血小板計數(shù)減少、惡心、丙氨酸轉氨酶升高及咳嗽。4例患者因不良事件終止治療。

表3 阿貝西利的3級及以上TRAEs發(fā)生情況

張劍教授：

“

研究發(fā)現(xiàn)在中國患者中的安全性和PK特征與既往在非中國人群研究中獲得的結果相似，沒有發(fā)現(xiàn)在研究以外的非預期的相關不良事件。在150mg和200mg兩個劑量隊列中的安全性與其他研究報道的安全性數(shù)據(jù)一致，即150mg或200mg阿貝西利劑量水平（口服，每12小時1次）耐受良好，觀察到初步抗腫瘤活性，為在中國患者中進一步研究提供了支持。

”

三種CDK4/6抑制劑不可等同，

阿貝西利擁有獨特優(yōu)勢

國內(nèi)外在研或上市的CDK4/6抑制劑種類繁多，除了阿貝西利外，還有哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）等。不同于其他兩種CDK4/6抑制劑，與CDK6相比，阿貝西利對CDK4具有更高的選擇性（是CDK6的14倍）。CDK4主要受周期蛋白D1催化，對于乳腺腫瘤細胞的增殖起到了關鍵的作用，而CDK6主要受周期蛋白D3催化，與造血系統(tǒng)相關，因此阿貝西利在強效抑制腫瘤細胞增殖的同時血液學毒性較小。

張劍教授：

“

基于阿貝西利的機制特征，它對中性粒細胞減少等造血系統(tǒng)抑制程度較輕，可以長期、持續(xù)地服用。這在阻滯腫瘤細胞增殖周期、誘導細胞衰老和凋亡中起到很重要的作用，因此對腫瘤可能會有長期抑制的效果。從臨床研究結果來看，阿貝西利單藥治療的有效率約為20%，也進一步佐證了這一點。

另外，阿貝西利的服用方式為每天兩次，與其他CDK4/6抑制劑有所不同。由于其血液學毒性較弱，因此可以不間斷地連續(xù)服用，相比之下，其他CDK4/6抑制劑采用連服3周再停藥一周的給藥方式。

此外，阿貝西利還可以透過血腦屏障，在顱內(nèi)膠質(zhì)母細胞瘤異種移植模型中顯示出很好的延長生存作用，同時對包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的轉移性腫瘤都顯示出良好的治療效果。

”

張教授提到，胡夕春教授和江澤飛教授共同牽頭的阿貝西利的III期臨床研究MONARCH plus結果于2019年在歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）會議上報道。該研究證實阿貝西利是第一個，也是目前唯一的以中國患者為主獲得PFS延長的CDK4/6抑制劑。基于此項研究和該I期研究的數(shù)據(jù)，已向國家藥品評審中心（CDE）申報，期待盡快在我國獲批上市，造福更多中國患者。

阿貝西利挑戰(zhàn)高風險的早期乳腺癌，

顯著降低復發(fā)或死亡風險

除了對晚期或轉移性乳腺癌，阿貝西利近期在早期乳腺癌治療中也取得重大突破。6月16日，禮來公司宣布阿貝西利聯(lián)合標準內(nèi)分泌治療高風險的HR+/HER2-早期乳腺癌III期Monarch E研究達到了無侵襲性疾病生存（iDFS）主要終點：與標準輔助內(nèi)分泌治療（ET）相比，阿貝西利聯(lián)合ET顯著降低了乳腺癌復發(fā)或死亡的風險。這可說是早期乳腺癌的輔助治療的里程碑事件。

對此，胡夕春教授說道：

“

國際專家認為，三種CDK4/6抑制劑之間比較相似，在指南用藥上也常作為同類等級的推薦。不過，從機制上來說三種藥物對CDK4/6的抑制作用確實有不同之處。從臨床研究結果來看，針對不同的納入患者特征，各藥也取得了不同的結果。比如，哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌療法用于治療HR+/HER2-早期乳腺癌III期PALLAS研究不太可能達到無侵襲性疾病生存期的主要終點，而阿貝西利在高危人群中卻得到了陽性結果。這提示我們CDK4/6抑制劑只對高危的早期乳腺癌患者輔助治療有著重要地位，但不是對所有HR+患者都有獲益。

臨床上，我們選擇用藥一定要嚴格按照循證醫(yī)學證據(jù)，目前對于高風險的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，我們應該選擇阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌藥物進行輔助治療。

”

最后，胡夕春教授分享了自己對中國腫瘤藥物臨床研究的開展經(jīng)驗?！皣鴥?nèi)的新藥臨床試驗研發(fā)火熱，在很多研究中我們甚至做到了國際領跑的地步。我認為，雖然中國臨床試驗水平與國際相近，但是國內(nèi)研究還有許多值得改善的地方。比如在藥物的嚴重不良事件方面，我們報道的比較少。”

參考資料：

[1]Z. Jiang，X. Hu，Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25

[2]Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164

[3]https://www./articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06

[4]https://www./news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE

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