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癌癥——這個困擾人類幾個世紀(jì)的疾病，至今仍是全球死亡率最高的疾病之一。 國際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，2022年，全球有超過 1900 萬新診斷的癌癥病例和近1000 萬癌癥死亡病例，無數(shù)家庭因此經(jīng)歷痛苦。 癌癥是一種復(fù)雜的多步驟慢性疾病，由活躍分裂細(xì)胞在 DNA 復(fù)制過程中獲得的自發(fā)突變積累而成，環(huán)境也對癌癥風(fēng)險產(chǎn)生了相當(dāng)大的影響。 傳統(tǒng)的癌癥治療方法——手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)療法，雖然在過去幾十年中挽救了無數(shù)患者的生命，但它們的局限性也日益明顯：手術(shù)無法完全清除微小轉(zhuǎn)移灶；放療和化療的副作用嚴(yán)重，往往讓患者雪上加霜；而且，即便是相同類型、相同分期的癌癥患者，對同一治療方案的反應(yīng)也可能截然不同。
傳統(tǒng)的癌癥生物學(xué)理論難以完全解釋這些差異。 這些問題引發(fā)了研究人員的深思：也許我們需要超越單純關(guān)注癌細(xì)胞本身，將目光投向更廣闊的“宿主環(huán)境”——患者的整體生理狀態(tài)、免疫系統(tǒng)功能，以及體內(nèi)的微生態(tài)系統(tǒng)。 從結(jié)直腸癌到肝癌，從乳腺癌到胰腺癌，微生物的"指紋"無處不在，它們通過復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)全過程。 例如，腸道微生物群與宿主黏膜表面之間存在相互作用，后者在腫瘤發(fā)生中起著主要作用。微生物可能通過在胃黏膜中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來損傷 DNA，增強(qiáng)上皮炎癥并破壞黏膜屏障，從而增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險。 本文我們主要來了解微生物與癌癥之間錯綜復(fù)雜的關(guān)系，探討微生物如何成為癌癥研究的新焦點(diǎn)，以及這一領(lǐng)域如何有可能徹底改變我們對癌癥的認(rèn)知和治療方法。 01 微生物組、衰老與癌癥 隨著年齡增長，我們的身體就像一臺逐漸磨損的精密機(jī)器，各個部件的功能開始下滑。這種時間依賴性的細(xì)胞和生理功能退化過程，被稱為"衰老"，它是多種重大疾病的主要風(fēng)險因素之一，也包括癌癥。 衰老的基本特征  有人提出，盡管存在顯著的個體間異質(zhì)性和生活方式、飲食和治療等外部因素的影響，但人類的腸道微生物組成在衰老過程中會逐漸變化。 多項報告表明，與有益菌相比，微生態(tài)失調(diào)在衰老過程中會增加，并導(dǎo)致促炎共生菌的大量存在，這些菌的富集，可以滋養(yǎng)生理性炎癥。 對人類老齡化隊列的研究表明，包括 Akkermansia、Anaerotruncus、Eggerthella、Bilophila 在內(nèi)的一組屬的豐度隨著年齡的增長而顯著增加，而 Faecalibacterium、Prevotella、Bacteroides 的豐度在老年人中相對較低。 衰老可能導(dǎo)致癌癥，癌癥治療可能導(dǎo)致過早衰老  doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 微生物代謝物如何影響細(xì)胞衰老和健康？ 短鏈脂肪酸，包括丁酸，可以幫助減緩細(xì)胞衰老。它們通過抑制組蛋白脫乙酰化酶來實現(xiàn)這一點(diǎn)，這調(diào)節(jié)代謝過程，增加胰島素分泌，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 相比之下，致病菌的代謝產(chǎn)物，如脂多糖(LPS)，通過加速炎癥和增加氧化應(yīng)激來增強(qiáng)細(xì)胞衰老，這是衰老的一個標(biāo)志。 此外，銅綠假單胞菌和幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒素會導(dǎo)致宿主 DNA 損傷并增加氧化應(yīng)激。 因此，這加劇了 DNA 損傷反應(yīng)、基因組不穩(wěn)定性和細(xì)胞衰老。 菌群失調(diào)和細(xì)菌毒素促進(jìn)衰老人群中衰老細(xì)胞的積累、DNA 損傷和促炎微環(huán)境的形成。這導(dǎo)致代謝紊亂，并創(chuàng)造一個促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存和增殖的 腫瘤微環(huán)境，最終導(dǎo)致癌癥。 02 癌癥的起始和進(jìn)展 癌癥如何開始？ 癌癥起源于普通細(xì)胞中的遺傳變化。當(dāng)細(xì)胞DNA受到致癌物損傷時，會觸發(fā)一系列變化。這些變化可能不會立即表現(xiàn)出來，但會逐漸積累。關(guān)鍵的基因突變會賦予細(xì)胞生長優(yōu)勢和抵抗死亡的能力，導(dǎo)致異常增殖，最終形成腫瘤。  癌細(xì)胞有什么特別之處？ 癌細(xì)胞最顯著的特征之一是它們的代謝方式發(fā)生了改變，也就是“代謝重編程”。正常細(xì)胞和癌細(xì)胞使用能量的方式完全不同。癌細(xì)胞即使在氧氣充足的環(huán)境中也會進(jìn)行糖酵解，這種現(xiàn)象稱為"有氧糖酵解"。 此外，它們還進(jìn)行大分子合成、維持氧化還原平衡，谷氨酰胺分解代謝，所有這些都有助于細(xì)胞快速增殖和生長。所有這些都有助于癌細(xì)胞快速分裂、擴(kuò)散并侵入身體不同部位。 一個具體例子是D-2-羥基戊二酸的累積，這個代謝物抑制細(xì)胞分化，加速癌癥發(fā)展。這是由于異檸檬酸脫氫酶-1/2 的連續(xù)突變。這表明通過抑制分化直接促進(jìn)癌癥的發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)展。 一個腫瘤內(nèi)部并非完全一致，不同區(qū)域的細(xì)胞可能有不同的代謝特性，這種現(xiàn)象稱為腫瘤異質(zhì)性，這使得癌癥治療更加復(fù)雜。  腫瘤微環(huán)境：癌癥的"生態(tài)系統(tǒng)" 腫瘤微環(huán)境(TME)是另一個在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的組成部分。 腫瘤微環(huán)境是圍繞癌細(xì)胞形成的高度組織化區(qū)域，就像一個小型社會，其中癌細(xì)胞只是眾居民之一。其他成員如下圖：  這個微環(huán)境如何影響癌癥發(fā)展？ 癌細(xì)胞能夠改造鄰居，使整個環(huán)境有利于腫瘤生長。 比如，癌細(xì)胞怎樣獲得養(yǎng)分和氧氣？它們促使血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新血管。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)被招募后，會分泌生長因子和細(xì)胞因子，刺激血管生成和腫瘤侵襲。 癌細(xì)胞甚至能重新編程癌細(xì)胞相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)，使它們分泌ECM蛋白和血管生成因子(如VEGF-A)。ECM則作為信號分子的儲存庫，增強(qiáng)細(xì)胞間通訊、粘附和遷移。 因此，TME 的不同組成部分通過影響各種細(xì)胞過程，有助于癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和遷移。更深入地了解調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展和可塑性的分子機(jī)制，有助于開發(fā)精確和針對性的癌癥治療療法，并預(yù)防復(fù)發(fā)。 03 微生物與癌癥之間的關(guān)聯(lián)證據(jù) 微生物如何影響癌癥發(fā)展？ 最直接的聯(lián)系是某些微生物直接致癌的能力：
動物研究顯示，微生物可促進(jìn)多種癌癥的發(fā)展，包括：
 微生物群如何變化？ 高通量DNA測序揭示了癌癥相關(guān)的微生物群落變化：
 doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 微生物如何促進(jìn)癌癥？ 微生物可能通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生：
了解微生物與癌癥的關(guān)系，可能幫助我們開發(fā)新的癌癥預(yù)防策略、提高治療效果，甚至預(yù)測哪些患者可能對特定治療產(chǎn)生耐藥性。 04 微生物群在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用 實際上，微生物群可以同時扮演促進(jìn)腫瘤發(fā)展和抑制腫瘤生長的雙重角色，這取決于腫瘤進(jìn)展的階段以及微生物群的功能和分布位置，那么，哪些微生物會致癌？又是如何作用的？ 結(jié)直腸癌 脆弱擬桿菌、大腸桿菌、Streptococcus gallolyticus、Enterococcus faecalis、Fusobacterium nucleatum、Parvimonas micra等在結(jié)直腸癌患者腸道中大量存在，通過分泌短鏈脂肪酸等代謝物、DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳機(jī)制影響腫瘤形成。 胰腺癌 牙齦卟啉單胞菌、奈瑟菌、放線菌、鏈球菌、雙歧桿菌、擬桿菌、梭桿菌等與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)，它們通過引起炎癥和免疫抑制影響腫瘤生長。 口腔微生物群和幽門螺桿菌通過誘導(dǎo)炎癥而成為胰腺癌癥的危險因素。 乳腺癌 對人類乳腺癌癥組織16S rRNA基因序列的分析顯示，與早期乳腺腫瘤相比，晚期乳腺腫瘤中卟啉單胞菌、Lacibacter、Ezakiella、Fusobacterium的豐度更高。? 具核梭桿菌(Fusobacterium nucleanum)和脆弱擬桿菌通過定植于乳腺腫瘤和促進(jìn)癌癥細(xì)胞的自我更新來加重乳腺癌癥的生長和轉(zhuǎn)移。 腦癌 Enterobacteriaceae、Fusobacterium、 Akkermansia是腦癌患者腸道中的主要菌群，它們可能通過免疫抑制、激活炎癥、限制細(xì)胞死亡以及促進(jìn)血管生成和侵襲性來影響膠質(zhì)瘤。 微生物雖然不能穿過血腦屏障，但能釋放具有穿透能力的細(xì)胞外囊泡，這些囊泡有能力穿過屏障進(jìn)入大腦。 其他 其他癌癥相關(guān)的微生物還包括:
這些菌在相應(yīng)的癌癥中大量存在，并通過改變代謝和免疫反應(yīng)、增強(qiáng)炎癥和毒性以及改變信號通路來提高腫瘤易感性。 一些微生物如乳桿菌、雙歧桿菌、Faecalibaculum rodentium、Streptococcus thermophiles等具有抗腫瘤特性，它們主要通過以下機(jī)制抑制腫瘤生長： 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 一組共生腸道細(xì)菌，如Paraprevotella xylaniphila、Bacteroides dorei、 Parabacteroides distasonis，可以誘導(dǎo) CD8 T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFNγ，抵抗單核細(xì)胞增生李斯特菌感染，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小鼠體內(nèi)的療效。 產(chǎn)生抑制性毒素 其他細(xì)菌，如銅綠假單胞菌、鼠傷寒沙門氏菌、艱難梭菌，分別在黑色素瘤、胰腺癌和乳腺癌癌癥中表現(xiàn)出抗腫瘤特性。它們通過產(chǎn)生抑制增殖、使細(xì)胞停滯在G1-S期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的毒素來實現(xiàn)這一點(diǎn)，從而促進(jìn)抗癌活性。 嗜熱鏈球菌還抑制細(xì)胞增殖，引發(fā)細(xì)胞周期阻滯，增強(qiáng)體外結(jié)直腸細(xì)胞的凋亡，并減少結(jié)直腸癌異種移植物的生長。此外，腸道微生物群通過抑制結(jié)腸lncRNA Snhg9和上調(diào)p53表達(dá)來限制小鼠結(jié)直腸癌癌癥的進(jìn)展。 產(chǎn)生有益代謝物 - 微生物本身及其毒素能抗癌 科利毒素：賦予宿主抗腫瘤免疫力。 產(chǎn)氣莢膜梭菌毒素(CPE)能識別乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞表面高表達(dá)的claudin-3/4蛋白，與這些蛋白結(jié)合后直接引發(fā)癌細(xì)胞死亡。 Akkermansia muciniphila在肝癌小鼠模型中減少免疫抑制細(xì)胞（單核MDSC、M2巨噬細(xì)胞），同時增強(qiáng)PD-1免疫治療的療效。 - 微生物代謝產(chǎn)物：短鏈脂肪酸抗癌 丁酸鈉，在非小細(xì)胞肺癌中消除腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并改變免疫反應(yīng)。 異丁酸，通過減少腫瘤體積來提高癌癥結(jié)腸癌小鼠模型中抗PD-1免疫療法的效率。 色氨酸，是人體必需氨基酸，其代謝途徑包括：
擬桿菌、Clostridium sporogenes、 Eubacterium、Ruminococcus gnavus等菌群通過吲哚途徑產(chǎn)生吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酸等代謝物，這些物質(zhì)既能抑制腫瘤免疫逃逸，也可能促進(jìn)癌細(xì)胞生長，具體作用取決于代謝物種類和濃度。 吲哚代謝物可改善化療和免疫治療效果，但菌群失衡可能導(dǎo)致色氨酸代謝紊亂，反而加速癌癥進(jìn)展。 具核梭桿菌的Fap2蛋白可與抑制性受體TIGIT結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞清除腫瘤的能力。 幽門螺桿菌與微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞互動，誘導(dǎo)其極化為M2樣巨噬細(xì)胞，促進(jìn)胃癌進(jìn)展。 腫瘤內(nèi)微生物也參與腫瘤生成和進(jìn)展，例如:
也有報道稱，一些瘤內(nèi)微生物可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤進(jìn)展。 了解微生物在癌癥中的雙重作用，可能為開發(fā)新型抗癌療法提供思路，包括調(diào)節(jié)微生物群落和利用微生物產(chǎn)物來增強(qiáng)現(xiàn)有治療方法的效果。 05 微生物群與癌癥轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移是癌癥細(xì)胞的一個關(guān)鍵標(biāo)志，大多數(shù)癌癥類型的晚期通常以轉(zhuǎn)移開始為特征。 轉(zhuǎn)移，是指癌癥細(xì)胞通過血液循環(huán)從原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到其他器官的繼發(fā)部位。它涉及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、遷移、侵襲、外滲和繼發(fā)部位的定植。 轉(zhuǎn)移過程包括哪些步驟，癌細(xì)胞面臨哪些挑戰(zhàn)？
這個過程對癌細(xì)胞來說充滿了物理和化學(xué)挑戰(zhàn)，包括需要穿越堅硬的細(xì)胞外基質(zhì)、承受液體剪切應(yīng)力、逃避免疫監(jiān)視，并最終在可能與原發(fā)部位環(huán)境截然不同的部位建立殖民地。 - 乳腺癌：細(xì)菌隨轉(zhuǎn)移擴(kuò)散
- 具核梭桿菌的多重促轉(zhuǎn)移機(jī)制 有核梭桿菌可誘導(dǎo)乳腺癌、結(jié)直腸癌、喉癌的轉(zhuǎn)移。它是口腔中常見的革蘭氏陰性菌，通常與牙周病、口臭有關(guān)。 結(jié)直腸癌
 doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 喉癌
- 抗生素治療的啟示
當(dāng)然，微生物并不總是促進(jìn)轉(zhuǎn)移，已知許多微生物群也能抑制轉(zhuǎn)移，從而為防止癌癥進(jìn)展提供了一種自然的方法。 - 抑制轉(zhuǎn)移的菌群代謝物
- 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境 膀胱癌中的菌群關(guān)聯(lián)：
- 抗癌微生物的鑒定 前列腺癌數(shù)據(jù)分析：
腫瘤內(nèi)微生物種類在轉(zhuǎn)移中的重要性在其他癌癥中也得到了證實（下表）。  doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 這些研究表明，癌癥中微生物的特異性靶向可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，從而成為抗癌聯(lián)合治療的重要組成部分。未來需揭示菌群與宿主互作的具體機(jī)制，探索“以菌治癌”的精準(zhǔn)策略，為癌癥治療提供新突破口。 06 微生物群與抗癌療效 微生物不僅參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展，還可能影響癌癥治療的效果。為什么有些患者對治療產(chǎn)生耐藥性？微生物可能是其中一個關(guān)鍵因素。 微生物如何影響抗癌療效？ 微生物群主要通過兩種方式來影響抗癌療效：
這樣一來，藥物的療效和對癌細(xì)胞的毒性都會發(fā)生變化。 以環(huán)磷酰胺（CTX）為例，它是一種常用的抗癌藥，用于治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤。 環(huán)磷酰胺不僅能殺傷癌細(xì)胞，還能調(diào)節(jié)腸道微生物的組成。它會促使一些特定的革蘭氏陽性細(xì)菌從腸道轉(zhuǎn)移到次級淋巴器官，而這些細(xì)菌到達(dá)那里后，會激活致病性 T 輔助細(xì)胞，從而增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的抗癌活性。 但如果通過某種方式消除腸道微生物，比如用無菌小鼠或給小鼠喂食抗生素，特別是針對Barnesiella intestinihominis、Enterococcus hirae等特定菌群時，就會發(fā)現(xiàn)一個很棘手的問題：環(huán)磷酰胺的抗癌效果會變差，耐藥性出現(xiàn)了。這說明腸道微生物群在化療耐藥性中扮演著重要的角色。  不過，這里又出現(xiàn)了一個違反我們直覺的情況?？股仉m然可以殺菌，但用多了反而會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。 研究還在不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)： 比如，García-González 等人做了一項很有意思的研究，大腸桿菌可改變線蟲體內(nèi)代謝通路，增強(qiáng)5-氟尿嘧啶(FUDR)的療效。 同樣，在黑色素瘤患者的治療中，研究發(fā)現(xiàn)糞桿菌Faecalibacterium能幫助增加免疫細(xì)胞和抗原呈遞，從而讓細(xì)胞毒性 CD8 + T 細(xì)胞在腫瘤床的浸潤程度更高，引發(fā)大規(guī)模的免疫反應(yīng)，這對抗 PD-1治療很有幫助。 基于這些發(fā)現(xiàn)，有人提出一個大膽的想法： 肝癌患者的腸道菌群失衡指數(shù)(Ddys) 反映了HCC患者糞便樣本中的微生物干擾，可用于預(yù)測治療效果。 失衡指數(shù)是根據(jù)HCC患者糞便樣本中有益菌與有害菌的相對豐度計算的。 工程菌成為抗癌新武器 直接殺傷癌細(xì)胞：
靶向遞送藥物：
激活免疫：
現(xiàn)有研究揭示了微生物群在癌癥治療中的多重價值：增強(qiáng)藥效、預(yù)測療效、直接作為治療載體。需深入解析不同癌癥特異的菌群特征，明確特定菌種的作用機(jī)制，同時解決工程菌的生物安全性問題。 07 化療 ? 微生物群 化療不僅直接作用于腫瘤，同時也會對人體內(nèi)的微生物群落產(chǎn)生顯著影響。腸道微生物在應(yīng)對化療時，會通過代謝和免疫調(diào)節(jié)來影響化療的療效和毒性。 化療不僅攻擊癌細(xì)胞，還會顯著擾亂腸道微生物的組成。例如，在腸道中，化療可能會破壞黏液層，使部分腸道微生物能夠穿透黏膜層，引發(fā)免疫反應(yīng)。 在結(jié)直腸癌患者中，化療會降低腸道菌群的多樣性，這種變化可能反向影響治療效果——菌群結(jié)構(gòu)越失衡，化療耐藥風(fēng)險可能越高。 菌群網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)：競爭還是合作？
梭桿菌、擬桿菌、糞桿菌分別與腫瘤標(biāo)志物CEA、CA724、CA242相關(guān)，但它們的豐度不受不同化療階段的影響。這提示特定菌群可能成為化療反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。 注：CEA是一種糖蛋白，最初在胚胎組織和結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)。作為最早被應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物之一，CEA主要用于消化系統(tǒng)腫瘤的輔助診斷和監(jiān)測。 CA724是一種高分子量糖蛋白，是胃癌較為特異的腫瘤標(biāo)志物。 CA242是一種新型的消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，主要用于胰腺癌和膽道系統(tǒng)腫瘤的輔助診斷。 某些細(xì)菌通過代謝轉(zhuǎn)化直接削弱藥物活性：
菌群失衡是否會加劇化療副作用？ 5-氟尿嘧啶（5-FU）為例 5-氟尿嘧啶用于治療乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、胃癌等。其作用方式涉及DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或RNA合成抑制。
奧沙利鉑和丁酸鹽為例 奧沙利鉑是晚期結(jié)直腸癌患者的一線化療藥物。 研究表明，腸道微生物產(chǎn)生的代謝物丁酸鹽能增強(qiáng)奧沙利鉑的抗癌效果。 丁酸鹽通過依賴ID2的方式激活CD8 + T細(xì)胞。在結(jié)直腸癌患者中，對奧沙利鉑有反應(yīng)的患者血清丁酸鹽水平高于無反應(yīng)患者。這表明，腸道微生物產(chǎn)生的丁酸鹽可能是決定患者對奧沙利鉑反應(yīng)的關(guān)鍵因素。 臨床轉(zhuǎn)化方向 預(yù)測性生物標(biāo)志物
精準(zhǔn)調(diào)控策略
化療與腸道菌群存在雙向影響：藥物破壞菌群平衡，菌群則通過代謝和免疫調(diào)控反作用于藥物療效。未來研究需結(jié)合菌群檢測，在分子機(jī)制與臨床干預(yù)之間架起橋梁，最終實現(xiàn)精準(zhǔn)治療策略。 08 放療 ? 微生物群 多項研究表明，放射治療和微生物群之間存在相互交織的關(guān)系。雖然放射治療可以殺死有益的微生物群，但某些微生物群也可以通過影響患者的免疫系統(tǒng)來提高放射治療的敏感性。 例如，口腔中的具核梭桿菌會被轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸腫瘤部位，從而降低放療的治療效果。 而甲硝唑是一種針對具核梭桿菌的抗生素，研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，甲硝唑可以作為一種放療增敏劑，提高放療的效果。 微生物群導(dǎo)致放療抵抗 丁酸鹽在腸道健康中通常被認(rèn)為有益，為何在放療中反而有害？ 由Lachnospiraceae合成的丁酸鹽與放療抵抗有關(guān)
細(xì)菌和真菌對放療的影響相反 小鼠模型（黑色素瘤、乳腺癌）研究發(fā)現(xiàn)：
關(guān)鍵分子：免疫受體Dectin-1（感知真菌感染）高表達(dá)的乳腺癌患者生存率較差。抑制Dectin-1可提升放療療效。 臨床轉(zhuǎn)化方向 精準(zhǔn)菌群干預(yù)：
免疫微環(huán)境重塑：
09 癌癥治療中的微生物群調(diào)節(jié) 傳統(tǒng)癌癥治療方法存在很多局限性，例如對正常細(xì)胞的附帶損傷、產(chǎn)生治療耐藥性的可能性以及無法完全穿透腫瘤等。因此，迫切需要開發(fā)新的、更好的癌癥治療方法。有文獻(xiàn)表明，對癌癥患者的腸道微生物群進(jìn)行干預(yù)可以增強(qiáng)當(dāng)前抗癌藥物的療效，如化療和免疫療法。 微生物群提高各種腫瘤免疫療法的效率  doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 早在1868年，William Coley發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染可導(dǎo)致腫瘤消退，開創(chuàng)了細(xì)菌療法的先河?，F(xiàn)代研究揭示了細(xì)菌靶向腫瘤的獨(dú)特機(jī)制：
研究人員改造了專性厭氧鼠傷寒沙門氏菌菌株YB1，并通過在神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠模型的腫瘤核心注射這種修飾的細(xì)菌觀察到對腫瘤生長的抑制。 重組減毒沙門氏菌菌株SL7207被用作在黑色素瘤小鼠模型中遞送工程腫瘤疫苗的載體?；罴?xì)菌也可以與納米粒子結(jié)合，形成有效的藥物遞送系統(tǒng)。
挑戰(zhàn)： 細(xì)菌介導(dǎo)的抗癌療法帶來了一些挑戰(zhàn)，包括半衰期短、DNA不穩(wěn)定性和微生物的內(nèi)在致病潛力。 基因工程有助于刪除致病菌株的一些毒力基因，從而可以控制其抗腫瘤活性、特異性和定植。 目前，一些臨床試驗正在確定功能化鼠傷寒沙門氏菌菌株的效果。這些菌株要么通過各種遺傳技術(shù)進(jìn)行工程改造，要么通過納米粒子或其他試劑進(jìn)行表面修飾，以顯示出所需的腫瘤靶向和定植。 最近的研究表明，使用FMT重塑微生物群失調(diào)可以潛在地抑制癌癥進(jìn)展，特別是結(jié)直腸癌。 結(jié)直腸癌（CRC） 移植健康小鼠糞便至CRC模型，逆轉(zhuǎn)菌群失衡，增加CD8+ T細(xì)胞浸潤，減少促炎因子（IL-6、IL-17），抗炎細(xì)胞因子IL-10增加，抑制腫瘤進(jìn)展。 臨床試驗進(jìn)展 注：部分試驗中FMT導(dǎo)致腹瀉等副作用，提示需優(yōu)化供體篩選。 宏基因組分析顯示，在反應(yīng)者中，F(xiàn)MT后Prevotella copri、Ruminoccocaceae、Eubacterium豐富。此外，與非反應(yīng)者相比，反應(yīng)者在FMT后一個月的糞便樣本在小鼠模型中抑制腫瘤生長的能力更強(qiáng)。 涉及糞便微生物移植的臨床試驗 doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 關(guān)于 FMT的研究我們之前也寫過，詳見： 益生菌如何幫助對抗癌癥？ 最近的一項隊列研究中，發(fā)現(xiàn)益生菌的低等和中等攝入量與癌癥死亡率的降低顯著相關(guān)。 益生菌通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：
鼠李糖乳桿菌（LGG）通過釋放脂磷壁酸（LTA）激活TLR2信號，保護(hù)腸道干細(xì)胞免受放療損傷。 另一種益生菌Prohep由鼠李糖乳桿菌GG（LGG）、具有活性的大腸桿菌Nissle 1917（EcN）和熱滅活VSL3組成，用于在HCC小鼠模型中通過減少Th17細(xì)胞和IL-17細(xì)胞因子來減少腫瘤生長。
工程化益生菌有何突破？
益生菌要適量 益處：適量補(bǔ)充益生菌可降低癌癥死亡率。 風(fēng)險：過量可能干擾免疫治療，如黑色素瘤模型中PD-1抑制劑療效下降。 益生元——激活菌群抗癌潛能的“燃料” 益生元選擇性地促進(jìn)有益菌（如產(chǎn)丁酸菌）增殖，協(xié)同抗癌治療。
益生元如何優(yōu)化藥物遞送？
臨床啟示與風(fēng)險管控 個體化菌群干預(yù)：
動態(tài)監(jiān)測必要性：
風(fēng)險提示： 免疫缺陷患者慎用活菌制劑，優(yōu)先選擇滅活益生菌或純化代謝產(chǎn)物。 總的來說，益生菌雙刃劍效應(yīng)顯著，需嚴(yán)格把控種類和劑量；而益生元通過調(diào)節(jié)菌群代謝，相對安全增強(qiáng)化療/免疫療效。 益生菌+益生元+傳統(tǒng)療法可能成為癌癥治療新方向，但需更多臨床驗證。 為什么同種藥物在不同患者中效果差異顯著？ 腸道微生物群還參與抗癌藥物的生物轉(zhuǎn)化和代謝，導(dǎo)致這些藥物的差異吸收和生物利用度。在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中，微生物群采用各種機(jī)制，如脫氨基、水解、去甲基化、葡萄糖醛酸化和其他反應(yīng)。 伊立替康（CPT11）：
5-氟尿嘧啶（5-FU）：
如何減輕菌群介導(dǎo)的副作用或耐藥？ 抑制特定酶活性：
調(diào)控菌群組成：
殼寡糖通過降低腸球菌、大腸桿菌-志賀氏菌、Turicibacter的密度以及促進(jìn)丁酸產(chǎn)生菌的生長，對結(jié)直腸癌具有保護(hù)潛力。 臨床潛在方向
未來，建立“菌群-藥物代謝”數(shù)據(jù)庫，結(jié)合人工智能預(yù)測個體化用藥方案。例如，對高β-葡萄糖醛酸酶活性的患者，優(yōu)先選擇不受該酶影響的化療藥物（如奧沙利鉑）。 關(guān)于常用藥物和腸道菌群之間復(fù)雜的雙向相互作用，我們之前的文章也寫過，詳見： 為什么藥物對人效果不一？探索藥物-微生物群相互作用對效果的影響 10 結(jié) 語 全球癌癥治愈率依然不高，腸道微生物群在癌癥發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和藥物反應(yīng)中的關(guān)鍵作用正逐漸成為研究熱點(diǎn)，為精準(zhǔn)抗癌策略提供了全新思路。 菌群在癌癥治療中的關(guān)鍵作用 微生物通過多種機(jī)制影響癌癥治療效果：
doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x 當(dāng)前挑戰(zhàn)：從實驗室到臨床的鴻溝 - 研究方法的“碎片化” 樣本收集（糞便 vs 腫瘤組織）、測序技術(shù)（16S rRNA vs 宏基因組）的差異導(dǎo)致結(jié)果難以比較； 解決方案：建立全球統(tǒng)一的微生物組分析標(biāo)準(zhǔn)。 - 個體化差異 年齡、飲食、地理因素使菌群組成差異巨大——同一療法在不同人群中的響應(yīng)率波動； 突破口：開發(fā)基于AI的個體化菌群圖譜，預(yù)測治療敏感性與毒性風(fēng)險。 - 治療復(fù)雜性的疊加 在現(xiàn)有化療/免疫治療基礎(chǔ)上引入菌群調(diào)控，可能引發(fā)不可預(yù)見的藥物-微生物相互作用； 未來方向：邁向精準(zhǔn)菌群醫(yī)學(xué) - 精準(zhǔn)菌群分層 通過多組學(xué)技術(shù)（宏基因組+代謝組）構(gòu)建個體化菌群圖譜，識別“促癌菌”與“抑癌菌”。 針對不同化療方案調(diào)整菌群結(jié)構(gòu)，丁酸水平低者優(yōu)先使用奧沙利鉑聯(lián)合益生元。 - 聯(lián)合干預(yù)策略 飲食-菌群協(xié)同：高纖維飲食聯(lián)合特定益生元（如菊粉），可使MEK抑制劑療效提升。 個性化膳食（如高纖維飲食）聯(lián)合益生菌，改善腸道健康并增強(qiáng)治療響應(yīng)。 結(jié)合基因、飲食等多維度數(shù)據(jù)定制治療方案。 工程菌開發(fā)：設(shè)計靶向降解耐藥相關(guān)酶（如β-葡萄糖醛酸酶）的工程菌。 - 臨床轉(zhuǎn)化路徑 推動大規(guī)模臨床試驗，驗證菌群移植（FMT）、益生元/菌在特定癌種中的療效。 探索菌群標(biāo)志物（如丁酸鹽水平）作為治療響應(yīng)預(yù)測指標(biāo)。 開發(fā)微生物群-人工智能聯(lián)合預(yù)測模型，優(yōu)化治療決策。 將菌群檢測納入癌癥輔助診療，實現(xiàn)早篩與療效監(jiān)控。 總的來說，微生物組研究不僅擴(kuò)展了我們對癌癥發(fā)生發(fā)展的認(rèn)知，更為癌癥治療提供了新的可能性。通過系統(tǒng)化的菌群檢測與精準(zhǔn)干預(yù)，跨學(xué)科協(xié)作與技術(shù)創(chuàng)新，未來有望實現(xiàn)真正的個體化治療方案，提高抗癌療效并改善患者生活質(zhì)量。這一領(lǐng)域的進(jìn)步，代表著癌癥治療從單一靶向向生態(tài)系統(tǒng)整體調(diào)控的深刻范式轉(zhuǎn)變。 相關(guān)閱讀： 腸道菌群：開啟癌癥治療協(xié)同個性化調(diào)節(jié)策略新篇章 最新研究進(jìn)展|腸道微生物組在改善抗癌治療效果方面的強(qiáng)大作用 腸道微生物群與五種癌癥的相互作用：致癌 -> 治療 -> 預(yù)后 溫度對免疫代謝調(diào)節(jié)和癌癥進(jìn)展的影響 【胃腸道癌】 【胰腺癌】 【肺癌】 肺癌最新研究進(jìn)展，與腸肺微生物息息相關(guān) 【肝癌】 【乳腺癌】 【膀胱癌】 【宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌】 【六位科學(xué)家對癌癥領(lǐng)域關(guān)鍵問題的看法】 聚焦前沿，引領(lǐng)創(chuàng)新，關(guān)注菌群最新資訊和熱點(diǎn) 【腫瘤內(nèi)微生物】 主要參考文獻(xiàn) |
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