2.2.2 呼吸介入治療MCAO后聯(lián)合全身治療可改善預(yù)后

有研究顯示，治療前因ECOG PS評分高無法接受全身治療的MCAO患者，在呼吸介入治療后，70%接受了免疫治療等全身性治療^［50］；而呼吸介入治療后接受了輔助治療(放療、化療等)的患者相對未接受輔助治療的患者生存率顯著升高^［52］。

一項(xiàng)研究對呼吸介入治療的MCAO患者進(jìn)行了長期隨訪，結(jié)果顯示，呼吸介入治療后效用維持了一段時(shí)間，隨后在生命終點(diǎn)到來前都出現(xiàn)了治療效用的顯著下降，總體患者的中位生存期為179 d(95%CI：107～271 d)，而呼吸介入治療后接受化療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了58%(HR=0.42，95%CI：0.26～0.69)^［49］；還有一項(xiàng)研究直接對比了有支氣管內(nèi)惡性腫瘤的患者接受經(jīng)支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療的療效和生存情況，結(jié)果顯示經(jīng)支氣管鏡冷凍治療改善患者ECOG PS評分后接受化療的患者較單獨(dú)冷凍治療延長了近2倍的OS^［53］。

2.2.3 呼吸介入治療MCAO后提升聯(lián)合免疫治療的可行性

晚期NSCLC中鱗癌所占比例通常低于非鱗狀NSCLC^［54］，而發(fā)生MCAO的肺癌患者中，卻是鱗癌更為常見^［55］，真實(shí)世界研究中，接受了一線化療的Ⅳ期鱗狀NSCLC患者中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)僅為3.9個(gè)月^［56］，而基于免疫治療的方案使Ⅲ～Ⅳ期鱗癌患者中位PFS達(dá)到14.3個(gè)月^［57］。

晚期肺癌患者往往因?yàn)镸CAO等氣道癥狀導(dǎo)致呼吸衰竭，病情危重，來不及接受化療、靶向和免疫治療等抗腫瘤治療，而呼吸介入技術(shù)可以為這類患者創(chuàng)造條件，因此，MCAO患者經(jīng)支氣管鏡治療后，有條件的NSCLC患者可考慮化療、靶向和免疫治療等長期治療^{［46,53,58-60］}。但是，該領(lǐng)域目前相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)有限，期待在前瞻性研究中對合并MCAO的NSCLC患者的最佳管理策略進(jìn)一步探索。

2.3 呼吸介入消融治療聯(lián)合免疫治療增強(qiáng)療效

臨床實(shí)踐中，肺癌患者受限于年齡、腫瘤部位和合并癥等因素而無法接受手術(shù)治療，因而通過介入技術(shù)進(jìn)行局部治療有重要的臨床意義^［61-63］。腫瘤中的介入治療包括熱消融(熱消融即指能力依賴型消融，包括射頻/微波/高強(qiáng)度聚焦超聲/激光消融^［64］)、冷凍消融、近距離放療、化療消融、光動(dòng)力等消融治療和血管介入治療等^［23,63］。肺癌中的介入治療主要包括經(jīng)支氣管鏡消融、經(jīng)皮消融和血管介入治療。

2.3.1 呼吸介入消融治療聯(lián)合免疫治療機(jī)制

目前從生物學(xué)角度可將癌癥分為4種免疫表型，即熱腫瘤、T細(xì)胞排斥腫瘤、免疫抑制腫瘤和冷腫瘤。在免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他療法增強(qiáng)療效的核心原理可能與其他治療可將對免疫治療無反應(yīng)或低反應(yīng)的腫瘤表型(T細(xì)胞排斥腫瘤、免疫抑制腫瘤和冷腫瘤)轉(zhuǎn)換為熱腫瘤有關(guān)^［63,65］：針對腫瘤的局部消融治療引起組織壞死、細(xì)胞凋亡等損傷，腫瘤抗原釋放，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖，體液免疫、抗腫瘤免疫反應(yīng)隨之增強(qiáng)，表現(xiàn)為T細(xì)胞浸潤和PD-L1等表達(dá)增加，在此條件下聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)對腫瘤的殺傷作用^{［7,20,23,66-68］}。

免疫治療聯(lián)合射頻消融、冷凍消融、微波消融和光動(dòng)力治療等介入手段都可增加T細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗腫瘤作用，從而使腫瘤縮小^［68-70］；接受免疫治療失敗的晚期NSCLC患者中原發(fā)灶進(jìn)展更常見，因此針對腫瘤病灶進(jìn)行局部治療有可能提高免疫治療的成功率^［71-72］。

2.3.2 呼吸介入消融治療聯(lián)合免疫治療的生存獲益

臨床數(shù)據(jù)提示肺癌接受介入消融治療有療效獲益：未接受治療或僅接受化療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受消融治療可延長OS，提高5年總生存率^［73］，早期原發(fā)性NSCLC患者接受射頻消融治療和手術(shù)治療的長期生存結(jié)果相似^［74］。且外放射治療/消融聯(lián)合全身治療較全身治療組的總生存率更高，其中全身治療包括單藥和多藥治療，消融包括冷凍消融、激光消融和射頻消融^［75］。

肺癌中介免聯(lián)合治療的療效探索正在驗(yàn)證：其他癌種中已有多項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究報(bào)道了介免聯(lián)合治療改善了免疫應(yīng)答和生存獲益^［68］，近期，一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者在CT圖像引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融后5～7 d接受程序性死亡受體1抑制劑單藥或聯(lián)合化療/靶向治療，中位PFS達(dá)11.8個(gè)月，中位OS未達(dá)到^［76］。

肺癌中介免聯(lián)合治療的臨床研究尚處于起步階段，期待后續(xù)前瞻性的臨床試驗(yàn)對其療效和安全性進(jìn)一步驗(yàn)證(表2)。此外，雖然肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)在肝細(xì)胞癌中證實(shí)了其聯(lián)合免疫治療的療效和可行性^［91］，但肺癌中血管介入聯(lián)合免疫治療的臨床研究較少，其療效和安全性有待進(jìn)一步探索(表3)。目前，大部分正在進(jìn)行的介免聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)都是小型、Ⅱ期、單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，CRYOMUNE研究（NCT04339218）是其中僅有的一項(xiàng)較大樣本量的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，該研究預(yù)計(jì)2025年8月完成，主要終點(diǎn)為1年總生存率，旨在評估組織學(xué)亞型為腺癌的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線冷凍消融聯(lián)合帕博利珠單抗和化療相對于帕博利珠單抗加化療方案是否有生存獲益^［77］。

對于肺轉(zhuǎn)移瘤患者，建議消融后可根據(jù)病情選擇免疫治療^［64］。對于肺癌患者來說，介免聯(lián)合治療有可能擴(kuò)大受益的患者群體，增強(qiáng)治療效果，進(jìn)一步延長生存，多學(xué)科聯(lián)合治療也是一種必然的趨勢。

2.3.3 呼吸介入消融治療聯(lián)合免疫治療的臨床實(shí)踐問題

雖然有個(gè)別回顧性研究發(fā)現(xiàn)介入消融聯(lián)合免疫治療有較好的生存獲益^［76］，但肺癌中的介免聯(lián)合治療仍然需要高質(zhì)量的前瞻性研究來驗(yàn)證其療效和安全性，且介免聯(lián)合治療還有很多尚未解決的臨床實(shí)踐問題，例如介免聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)和順序、人群選擇、聯(lián)合介入消融技術(shù)的選擇、免疫治療的藥物選擇等。本共識根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)對其時(shí)機(jī)和適用人群進(jìn)行了以下嘗試性探討。

2.3.3.1 介免聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)

表4列舉了多項(xiàng)正在進(jìn)行中的介免聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，不同試驗(yàn)方案中對于介免聯(lián)合治療時(shí)機(jī)的設(shè)定有所區(qū)別，大致可分為同步和序貫。其中NCT03769129研究根據(jù)聯(lián)合時(shí)機(jī)將患者分為兩組，分別評估了微波消融后進(jìn)行帕博利珠單抗治療或帕博利珠單抗治療后進(jìn)行微波消融并繼續(xù)維持帕博利珠單抗治療兩種聯(lián)合方案下患者的2年總生存率（主要終點(diǎn)），主要終點(diǎn)的完成時(shí)間預(yù)計(jì)為2026年11月1日^［80］。

2.3.3.2 介免聯(lián)合治療的適用人群特征

有研究分別總結(jié)出了適合外放射治療/消融+全身治療和全身治療的2組患者特征：對于具有T1～2、N0～1、寡轉(zhuǎn)移和鱗癌特征的患者來說，局部介入聯(lián)合全身治療可以顯著改善生存；而具有T3～4、N2～3、≥2個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腺癌特征的患者接受單獨(dú)全身治療的生存預(yù)后更佳^［75］。

基于當(dāng)前循證證據(jù)，臨床實(shí)踐中考慮介免聯(lián)合治療時(shí)，可以首先在介入治療適用人群中，基于現(xiàn)有肺癌介入診療共識/指南的建議，結(jié)合現(xiàn)有介免聯(lián)合治療可能的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)資料，綜合決策。

2.4 呼吸介入技術(shù)管理免疫治療期間的呼吸系統(tǒng)相關(guān)不良事件

2.4.1 免疫治療期間需要高度關(guān)注呼吸系統(tǒng)相關(guān)不良事件

合并癥是影響肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一^［95］，加拿大國家癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，31%的NSCLC患者入組時(shí)存在合并癥，且老年患者的合并癥相關(guān)評分(Charlson合并癥指數(shù)評分)更高，評分高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也更高^［96］；我國肺癌人群趨于老齡化^［97］，肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、胸膜疾病、呼吸衰竭等是老年肺癌患者的常見肺部相關(guān)合并癥^［98］。

肺癌患者不僅肺部病變發(fā)生概率高，存在吸煙史的可能性也更高，這進(jìn)一步導(dǎo)致他們更容易受到治療影響產(chǎn)生肺毒性，化療、放療、靶向治療等都會(huì)導(dǎo)致肺癌患者發(fā)生肺毒性反應(yīng)，出現(xiàn)各類呼吸道的不良事件^［99］。

此外，免疫治療期間可能會(huì)發(fā)生獨(dú)特的不良反應(yīng)——免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event，irAE)^{［100-101］}，irAE具有器官特異性，與其他癌種相比，NSCLC患者的呼吸系統(tǒng)irAE的發(fā)生率顯著升高^{［102-103］}，發(fā)生呼吸系統(tǒng)irAE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30.64%，需重點(diǎn)關(guān)注。常見的呼吸系統(tǒng)irAE有呼吸困難、肺炎、間質(zhì)性肺炎、胸腔積液^［104］；一項(xiàng)meta分析統(tǒng)計(jì)了免疫治療期間呼吸系統(tǒng)的irAE，常見的10種irAE為肺炎(2.14%)、呼吸困難(1.62%)、肺栓塞(1.51%)、胸腔積液(1.21%)、慢性阻塞性肺疾病加重(1.1%)、呼吸衰竭(0.82%)、咯血(0.69%)、間質(zhì)性肺疾病(0.43%)、肺出血(0.39%)和氣胸(0.36%)^［105］。

呼吸介入技術(shù)可用于肺炎、氣道-食管瘺、支氣管-胸膜瘺、肺膿腫引流、呼吸困難、中央氣道狹窄、胸腔積液、氣胸等多種呼吸系統(tǒng)不良事件的診療^{［19,106-107］}，經(jīng)支氣管鏡和內(nèi)科胸腔鏡的呼吸介入診療技術(shù)可用于處理免疫治療期間呼吸系統(tǒng)irAE。

2.4.2 呼吸介入技術(shù)診斷和治療免疫相關(guān)呼吸系統(tǒng)不良事件

2.4.2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)

CIP是臨床管理的難點(diǎn)和重點(diǎn)，有研究顯示，接受免疫治療發(fā)生irAE的NSCLC患者中，68.4%的3～4級irAE均為CIP^［108］。CIP初期癥狀容易與肺癌癥狀混淆，也難以與感染性肺炎相鑒別，需要通過肺功能檢測、胸部CT和支氣管鏡檢查(支氣管肺泡灌洗、活檢)等多種手段及時(shí)檢測/診斷^{［109-111］}，一旦延誤診療，進(jìn)展為致命性CIP的患者中位OS不到1個(gè)月^［112］。

CIP通常沒有特異性的臨床癥狀、特征性CT表現(xiàn)或血清學(xué)標(biāo)志物，因此免疫治療期間，當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸急促、干咳或無癥狀的低氧血癥或發(fā)熱、胸痛等非特異性癥狀時(shí)，就需要考慮肺炎的可能性，尤其是雙免方案比單一免疫治療的CIP風(fēng)險(xiǎn)更高^{［105,110,113-114］}。

CIP主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)疾病^［111］，其影像學(xué)表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎、磨玻璃樣肺炎、間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎和其他非特異性肺炎，需與肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、腫瘤肺部進(jìn)展和彌漫性肺泡出血相鑒別?；诔Ｒ姴涣挤磻?yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)第5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0，CTCAE v5.0)進(jìn)行分級，CIP≥2級時(shí)，建議除了常規(guī)檢查，還需要酌情通過支氣管鏡或支氣管鏡肺泡灌洗或活檢(不典型病變部位)來明確診斷；但是當(dāng)影像學(xué)特點(diǎn)比較符合肺炎表現(xiàn)時(shí)，通常不建議行活檢^［113］。

CIP與感染性肺炎鑒別困難，且難治性CIP通常缺乏挽救治療的機(jī)會(huì)^［110］。大型前瞻性研究和meta分析都已經(jīng)證實(shí)，經(jīng)支氣管鏡冷凍活檢在間質(zhì)性肺疾病中具有較高的診斷率和可靠的安全性，可替代外科肺活檢^{［115-116］}；而支氣管鏡肺泡灌洗可用于支持或排除特定的診斷，通常通過BALF中不同的細(xì)胞浸潤模式可以識別不同類型的間質(zhì)性肺疾病^［117］。一項(xiàng)研究分析了12例CIP患者的BALF模式，發(fā)現(xiàn)其主要模式表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞比例顯著增加，10例患者的BALF中淋巴細(xì)胞的比例增加超過了20%^［118］。鑒于活檢具有侵入性，光學(xué)相干斷層掃描和激光共聚焦顯微內(nèi)鏡等可視化影像輔助支氣管鏡檢查技術(shù)在肺癌和間質(zhì)性肺疾病等疾病的診斷中也在逐步發(fā)揮作用，但大多數(shù)相關(guān)研究仍處于探索階段，有待大型研究進(jìn)一步驗(yàn)證其診斷的敏感度和特異度^［119］。

建議疑似CIP的患者應(yīng)在呼吸道可控的情況下盡早進(jìn)行支氣管鏡檢查，以明確診斷。支氣管鏡檢查通常包括3種檢查方式：（1）通過支氣管鏡采集深部分泌物；（2）通過支氣管鏡肺泡灌洗評估肺泡淋巴細(xì)胞炎癥；（3）經(jīng)支氣管鏡肺活檢進(jìn)行病理檢查^［110］。

2.4.2.2 免疫治療相關(guān)胸腔積液

免疫治療期間出現(xiàn)的胸腔積液可以通過糖皮質(zhì)激素治療緩解^{［120-121］}，臨床試驗(yàn)中免疫治療的胸腔積液的發(fā)生率略高于化療，總體發(fā)生率為1.17%～1.68%^［105］。胸腔積液的病因多種多樣，臨床診斷有一定挑戰(zhàn)性^{［122-123］}，不同情景下檢查/診斷胸腔積液的臨床路徑如表5所示^［123］。

CT引導(dǎo)TTNA、EBUS-TBNA和超聲引導(dǎo)下穿刺切割活檢術(shù)(cutting needle biopsy，CNB)可作為臨床路徑中的初始檢查，在內(nèi)科胸腔鏡檢查前進(jìn)行支氣管鏡檢查和針吸活檢可提高胸腔積液的診斷率^［123］。

2.4.2.3 氣管/支氣管瘺

免疫治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤體積減小，這種抗腫瘤反應(yīng)可能會(huì)引起氣管與鄰近器官組織之間形成瘺管，免疫治療期間可能會(huì)發(fā)生氣管/支氣管食管瘺、氣管/支氣管縱隔瘺和支氣管胸膜瘺，而既往放化療或支架置入也是瘺形成的危險(xiǎn)因素。大部分患者可通過氣管和（或）食管支架術(shù)、支氣管封堵術(shù)或支氣管胸膜瘺補(bǔ)救性肺葉切除術(shù)等方法得到緩解或穩(wěn)定；少部分患者由于位置特殊等原因無法放置支架，只能接受保守治療^［124］。近年來經(jīng)支氣管鏡結(jié)合干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)方法也取得了一定的效果^{［125-126］}。

2.4.2.4 其他免疫治療相關(guān)的改變

免疫相關(guān)的肺結(jié)節(jié)，即結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)，包括胸膜下小結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大和胸腔積液，也與免疫治療相關(guān)，臨床表現(xiàn)多樣且具有個(gè)體特異性，通常包括咳嗽、喘息、氣短、胸悶、乏力、胸痛或完全無癥狀。影像學(xué)表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)腫大、肺密度不均勻等，與疾病進(jìn)展類似。通過超聲支氣管鏡細(xì)針抽吸或經(jīng)支氣管鏡肺活檢發(fā)現(xiàn)明確的上皮樣非干酪性肉芽腫，有助于診斷^［113］。

結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)：免疫治療相關(guān)的肺部結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)通常表現(xiàn)為肺部局灶性區(qū)域呈結(jié)節(jié)狀或圓形實(shí)變，但影像學(xué)上沒有新的或增大的淋巴結(jié)腫大^［127］，與惡性淋巴結(jié)相比，結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)中＞1 cm的淋巴結(jié)較多，且多為雙側(cè)，但總體積較小^［128］。結(jié)節(jié)病肉芽腫樣反應(yīng)容易與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病相混淆，因而需要取樣活檢排除腫瘤進(jìn)展^{［129-130］}，EBUS-TBNA安全且微創(chuàng)，可以用于區(qū)分結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展，敏感度為 75%～90%，特異度高達(dá)100%^{［128,131-136］}。此外，通過活檢診斷結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng)并不能明確排除共存惡性腫瘤的可能性，特別是當(dāng)存在伴隨的持續(xù)性或進(jìn)行性增大病灶，需高度懷疑。如不對稱胸部淋巴結(jié)腫大、共存胸外淋巴結(jié)腫大或新發(fā)的淋巴結(jié)腫大時(shí)，建議對肺結(jié)節(jié)重新進(jìn)行病理學(xué)評估^［128］。

免疫治療相關(guān)氣道疾病：免疫治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)7類情況，包括氣道炎癥性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、假性進(jìn)展、超進(jìn)展、抗腫瘤反應(yīng)、超敏反應(yīng)和感染^［124］。經(jīng)支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管鏡活檢和支氣管鏡肺泡灌洗等呼吸介入技術(shù)在這些氣道疾病的診斷與鑒別診斷中都可以發(fā)揮相應(yīng)作用^［137］。例如氣道炎癥性疾病包括嗜酸性粒細(xì)胞疾病和非嗜酸性粒細(xì)胞疾病，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是嗜酸性粒細(xì)胞氣道疾病的典型特征，而經(jīng)支氣管鏡活檢顯示CD8⁺為主的淋巴細(xì)胞炎癥是非嗜酸性粒細(xì)胞氣道疾病獨(dú)特病理特征^［124］。

3 介免聯(lián)合治療肺癌臨床應(yīng)用展望

3.1 肺癌介免聯(lián)合治療規(guī)范化進(jìn)展

3.1.1 介免聯(lián)合治療適用人群的選擇

隨著精準(zhǔn)化醫(yī)療的推進(jìn)，任何治療手段都需要精準(zhǔn)化、規(guī)范化地選擇其適用人群。如前所述，適用于免疫治療或介入消融的肺癌人群在多部指南中都已經(jīng)有了較為成熟的論述^{［11,25,64］}，綜合現(xiàn)有循證證據(jù)和專家意見，選擇肺癌介免聯(lián)合治療的適用人群的原則：首先考慮呼吸介入治療的適用人群，再基于現(xiàn)有肺癌介入診療共識/指南的建議，結(jié)合現(xiàn)有的介免聯(lián)合治療可能的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)文獻(xiàn)資料，綜合決策。

目前可以嘗試介免聯(lián)合治療的具體場景包括但不限于：（1）適用免疫治療但身體功能受限(MCAO等導(dǎo)致ECOG PS評分高)，需要呼吸介入改善現(xiàn)狀，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件的患者；（2）對免疫治療反應(yīng)不足的冷腫瘤患者，可嘗試通過呼吸介入消融聯(lián)合免疫治療增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效；（3）具有T1～2、N0～1、寡轉(zhuǎn)移和鱗癌特征的NSCLC患者；（4）適用呼吸介入消融治療的轉(zhuǎn)移性病灶等。

3.1.2 介免聯(lián)合治療時(shí)機(jī)的探索

目前介免聯(lián)合治療時(shí)機(jī)仍在探索中，可能要等到一系列臨床試驗(yàn)結(jié)果出來后才能對聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)做初步指導(dǎo)。但放療聯(lián)合免疫治療的探索相對較多，有可以借鑒的思路。一項(xiàng)Ⅰ期隨機(jī)對照試驗(yàn)研究對放療和免疫治療聯(lián)合時(shí)機(jī)進(jìn)行了探索，將腫瘤非整倍體作為生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示免疫冷腫瘤、高度非整倍體的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受同步治療時(shí)抗腫瘤反應(yīng)和總生存都優(yōu)于序貫治療的患者，而對于非整倍體少的腫瘤患者不同聯(lián)合治療時(shí)機(jī)的生存結(jié)果并無顯著性差異，且與單獨(dú)免疫治療相比也并未改善預(yù)后^［138］。該研究也提示在今后的介免聯(lián)合治療工作探索中，可從這個(gè)角度去思考問題。

3.1.3 介免聯(lián)合治療方案的選擇

介免聯(lián)合治療的方案選擇，除了考慮免疫藥物，還需要考慮到不同的消融方式。冷凍消融的療效優(yōu)于射頻消融^［139］；而微波消融和射頻消融之間的療效優(yōu)劣尚存在較大爭議^{［140-142］}。此外光動(dòng)力治療對于早期中央型肺癌有明確的根治效果，光動(dòng)力聯(lián)合手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療等全身性治療對于NSCLC也都有很好的治療前景^［143］。

血管介入消融中的支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)（bronchial arterial infusion,BAI）和支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（bronchial arterial chemoembolization,BACE）目前在臨床中的應(yīng)用也越來越多，BAI在中央型肺癌方面療效優(yōu)異、縮瘤效果突出，可改善局部癥狀、ECOG PS評分^［144］，而BACE非常適合肺癌并發(fā)咯血特別是大咯血的患者^［145］，BAI和BACE不僅可以聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、分子靶向藥物、抗血管藥物等多種全身性治療，還可以與局部消融聯(lián)合應(yīng)用^{［146-147］}。兩項(xiàng)回顧性研究分析了局部晚期和晚期NSCLC患者，這些患者接受了BACE聯(lián)合碘125（125I）粒子植入近距離放射治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療帶來了更好的PFS和OS^{［148-149］}。

總之，消融技術(shù)的選擇和使用應(yīng)考慮靶腫瘤大小、位置、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，以及臨床醫(yī)生專業(yè)知識和（或）技術(shù)掌握的熟悉程度^［64］。

3.2 SCLC中免疫治療聯(lián)合呼吸介入治療可行性探索

SCLC作為一種難治性腫瘤，治療進(jìn)展緩慢，免疫治療打破了SCLC的治療瓶頸，免疫聯(lián)合化療已成為廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療手段^［11］。有研究發(fā)現(xiàn)炎癥型SCLC（Ⅰ亞型，不表達(dá)ASCL1、NEUROD1和POU2F3 3種轉(zhuǎn)錄因子）有更多的免疫細(xì)胞浸潤，高表達(dá)免疫應(yīng)答相關(guān)基因，回顧性分析發(fā)現(xiàn)與其他亞型相比，Ⅰ亞型患者接受免疫治療獲益更顯著^［150］，提示Ⅰ亞型可能是SCLC免疫治療獲益的人群，但仍需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。介入消融在SCLC的臨床試驗(yàn)中較為有限，小型回顧性研究顯示，局限期SCLC患者接受經(jīng)皮熱消融的預(yù)后要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于廣泛期SCLC^［151］。SCLC中介免聯(lián)合治療相關(guān)臨床研究和循證證據(jù)較少，有待未來進(jìn)一步探索。

3.3 介免聯(lián)合治療的并發(fā)癥

整體來說，介免聯(lián)合治療的安全性好。由于介入治療和免疫治療的作用機(jī)制、治療路徑不同，介免聯(lián)合治療過程出現(xiàn)的并發(fā)癥主要是各自的并發(fā)癥，聯(lián)合治療引起的并發(fā)癥未見明確報(bào)道。從理論看，對于免疫治療是否影響介入治療后出現(xiàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)irAE等情況時(shí)進(jìn)行腫瘤介入消融的范圍設(shè)定、消融效果評估等問題，都需要臨床進(jìn)一步觀察。當(dāng)然，隨著臨床開展介免聯(lián)合治療的不斷增多，也有可能發(fā)現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥。

4 總結(jié)

腫瘤免疫治療的興起開創(chuàng)了肺癌“長生存時(shí)代”，呼吸介入技術(shù)的發(fā)展為肺癌精準(zhǔn)診斷和全過程管理提供了支撐平臺。介入技術(shù)與免疫治療的聯(lián)合已經(jīng)是目前肺癌診療中廣泛應(yīng)用的臨床工作模式，并積累了大量臨床成功病例?；趯＜业呐R床實(shí)踐和現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，本共識并達(dá)成一致：呼吸介入在肺癌診斷并指導(dǎo)個(gè)體化免疫治療;治療中央氣道肺癌，降低ECOG PS評分，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件;聯(lián)合全身免疫治療增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng);在呼吸系統(tǒng)irAE的管理中可發(fā)揮重要作用。選擇肺癌介免聯(lián)合治療適用人群的原則：首先考慮呼吸介入治療的適用人群，再基于現(xiàn)有肺癌介入診療共識/指南的建議，結(jié)合現(xiàn)有介免聯(lián)合治療可能的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)資料，綜合決策。介入診療技術(shù)有很強(qiáng)的個(gè)體化應(yīng)用特點(diǎn)，對其在肺癌治療，尤其與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的患者選擇、適宜技術(shù)、應(yīng)用時(shí)機(jī)、風(fēng)險(xiǎn)管理等方面開展高質(zhì)量臨床研究將是下一步工作的重點(diǎn)。伴隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多學(xué)科綜合管理平臺的構(gòu)建將是肺癌診療的必然趨勢和實(shí)現(xiàn)患者“高質(zhì)量長生存”的必要條件，介免聯(lián)合治療在其中將占據(jù)越來越重要的作用。