【年度綜述】介入呼吸病學年度進展2022

霜葉飛1coebpfr 2023-01-31 發(fā)布于湖南

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摘要

介入呼吸病學是呼吸系統(tǒng)疾病診療不可或缺的基本手段，是現(xiàn)代呼吸病學的重要組成部分。近幾年，介入呼吸病學緊跟時代潮流，不斷開發(fā)、融合各種技術，一方面拓展了介入呼吸病學的應用范圍，一方面也向著個體化、精準化的方向發(fā)展。本文就2021年10月至2022年9月介入呼吸病學的最新研究進展綜述如下。

介入呼吸病學緊跟時代潮流，不斷開發(fā)、融合各種技術，一方面拓展了介入呼吸病學的應用范圍，一方面也向著個體化、精準化的方向發(fā)展。本文就2021年10月1日至2022年9月30日介入呼吸病學的最新研究進展綜述如下。

一、鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛、麻醉技術

支氣管鏡檢查是侵入性手段，患者有一定的痛楚甚至難以耐受，鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛和麻醉的使用可提高患者對支氣管鏡檢查的接受度，同時醫(yī)生操作也可以更順暢。因此，鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛和麻醉是支氣管鏡診治過程的一個重要環(huán)節(jié)^［^1］。目前，主要有3種麻醉方法應用于支氣管鏡檢查中，包括：局部麻醉、鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛麻醉、全身麻醉^［^2］。

對需要麻醉的支氣管鏡操作，以前多需要在全麻狀態(tài)下進行，但是隨著技術的進展和新的藥物出現(xiàn)，越來越多的操作可以在中度鎮(zhèn)靜，甚至是清醒鎮(zhèn)靜下進行。局部麻醉不能完全滿足所需的鎮(zhèn)靜要求，故不推薦單獨應用局部麻醉行支氣管鏡檢查。局部麻醉的基礎上結合鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的清醒鎮(zhèn)靜已成為診斷性支氣管鏡檢查的首選麻醉形式。咪達唑侖、丙泊酚和右美托咪定等藥物都越來越多地用于清醒鎮(zhèn)靜，同時聯(lián)合應用阿片類鎮(zhèn)痛劑，可以提高患者在支氣管鏡診療中的舒適性和接受度^［^3］。

（一）局部麻醉

局部麻醉常應用于咽部、喉部、氣管和支氣管內(nèi)，以減少局部支氣管黏膜刺激、咳嗽和嘔吐反射，常用藥物為利多卡因。然而，隨著醫(yī)生支氣管鏡操作技術的日益提高和清醒鎮(zhèn)靜藥物的廣泛普及，在深度鎮(zhèn)靜下進行支氣管鏡檢查時，咽部局部麻醉（local anaesthesia of the pharynx，LAP）是否仍有益處，可能是臨床醫(yī)生所疑惑的一個問題。2021年，1項前瞻性、多中心、單盲的研究顯示，在深度鎮(zhèn)靜下進行支氣管鏡檢查術后的10 min內(nèi)，接受LAP的患者表現(xiàn)出咳嗽增加的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（累積咳嗽時間：未接受LAP組：48.6 s比接受LAP組：82.8 s，P=0.24）。除此之外，患者的咳嗽頻率、耐受性、安全性和圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。這些結果提示，在深度鎮(zhèn)靜下進行支氣管鏡檢查時，對患者使用LAP無額外的益處，并且接受LAP有可能會導致患者咽喉部受刺激，從而引發(fā)更多的咳嗽^［^4］。

（二）咪達唑侖聯(lián)合阿片類藥物

咪達唑侖作為支氣管鏡檢查的主要鎮(zhèn)靜藥物之一，起效快、半衰期短、具有順行性遺忘性，可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用。但較高劑量的咪達唑侖可能會增加呼吸抑制等不良反應的發(fā)生，為了減少咪達唑侖的用量，臨床常將咪達唑侖與阿片類藥物聯(lián)合應用。目前臨床上常選用咪達唑侖聯(lián)合芬太尼或舒芬太尼作為清醒鎮(zhèn)靜支氣管鏡檢查的首選藥物。

2022年，Katsurada等^［^5］發(fā)表了第一個關于咪達唑侖和哌替啶聯(lián)合用藥在支氣管鏡檢查中的隨機、單盲、前瞻性研究，共納入了47例患者接受咪達唑侖/哌替啶聯(lián)合用藥，以及49例患者接受咪達唑侖單獨用藥。結果顯示：相較于單獨使用咪達唑侖，咪達唑侖/哌替啶聯(lián)合清醒鎮(zhèn)靜可使患者疼痛緩解、鎮(zhèn)靜水平更深；并且，在支氣管鏡檢查過程中的生命體征和不良事件等客觀指標方面也都顯示出了較大的改善。這項研究顯示了在支氣管鏡鎮(zhèn)靜中咪達唑侖和哌替啶聯(lián)合用藥的益處，但需要注意的是該研究為單中心、小樣本探索性研究，這一麻醉策略仍需要接受嚴格的隨機對照試驗進行驗證。

（三）丙泊酚或右美托咪定聯(lián)合阿片類藥物

丙泊酚與瑞芬太尼聯(lián)合可用于全身麻醉，除此之外，右美托咪定用于支氣管鏡診療的深度鎮(zhèn)靜或靜脈麻醉被認為是一種新興的支氣管鏡檢查鎮(zhèn)靜方法，但目前仍未就使用右美托咪定的合適麻醉策略達成共識。2022年，Pertzov等^［^6］的1項隨機對照試驗研究評估比較了右美托咪定與丙泊酚鎮(zhèn)靜的有效性和安全性，在支氣管鏡檢查期間，有30例患者接受右美托咪定鎮(zhèn)靜，33例接受丙泊酚鎮(zhèn)靜；結果顯示，與丙泊酚相比，接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的患者未顯示出氧飽和度及經(jīng)皮二氧化碳水平的改善；另外，由于右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果不足，該組患者需要接受更多次的丙泊酚的推注次數(shù)，增加了不良事件的發(fā)生率、醫(yī)生和患者的滿意度下降。這與之前的觀點認為丙泊酚和右美托咪定鎮(zhèn)靜水平是相似的并不一致。因此，更大樣本量、多中心、雙盲、隨機對照試驗可能是未來需要重點關注的問題。

二、介入呼吸病學診斷技術

（一）支氣管鏡導航技術

支氣管鏡導航技術是呼吸介入診療領域的重要工具，主要包括虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）、電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB），這兩者對肺外周病變的總體診斷率為70%~83%^［^7］。盡管導航技術是現(xiàn)階段經(jīng)支氣管到達肺外周病變較為合適的輔助方法，但其診斷效率尚不理想，易受到多種因素影響。

目前，基于術前靜態(tài)CT的導航與術中病變的真實位置間的匹配誤差，即“CT人體誤差（CT-body divergence）”，可能是影響導航技術準確性的重要原因之一。已有研究表明術中患者出現(xiàn)的肺不張會表現(xiàn)為超聲圖像模糊和病灶移位等，影響對病灶實際位置的判斷。而且，肺不張在全身麻醉后早期（5 min內(nèi)）即可發(fā)生，發(fā)生頻率與麻醉時間和BMI顯著相關^［^8］。2022年，Salahuddin等^［^9］發(fā)表了1項關于不同通氣策略預防全麻下支氣管鏡檢查中肺不張的多中心隨機對照試驗，對76例患者隨機分組，標準通氣策略組（喉罩、100%氧濃度）與預防性通氣策略組［氣管插管、較低吸入氧濃度、8~10 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）的呼氣末正壓通氣］，結果表明預防肺不張通氣策略可有效地降低術中肺不張的發(fā)生率，且安全性良好。

近年開發(fā)出來的錐形束CT（cone-beam CT，CBCT）、增強透視等技術，進一步提升了術中對病灶觀察的可視化能力，有望提高導航活檢的成功率和診斷率。CBCT和增強透視能在術中提供動態(tài)變化的影像，呈現(xiàn)支氣管鏡與目標病灶的關系，有助于實時調(diào)整行進路徑，成功到達病灶區(qū)域。同時，CBCT可圍繞患者進行360°旋轉，提供氣道與病灶的三維成像，這有利于明確活檢工具是否已在目標病灶內(nèi)。Kheir等^［^10］開展的1項回顧性研究表明，相較于單獨應用ENB，ENB結合CBCT具有更高的診斷率（ENB：51.6%比ENB+CBCT：74.2%），并且多變量分析提示ENB-CBCT在診斷率上具有顯著優(yōu)勢（OR=3.4，P<0.05）及相似的安全性。梅奧診所近期發(fā)表的1項初步研究納入了30例患者，發(fā)現(xiàn)同時聯(lián)合CBCT、增強透視及機器人支氣管鏡對外周肺病變的總體診斷率可高達93.3%^［^11］。同時，術中96.7%（29/30）的目標病灶都可得到實時的透視觀察，平均進行過至少1次的術中規(guī)劃調(diào)整，證實了基于術中實時CT進行路徑調(diào)整的可行性、必要性及整合多種技術的優(yōu)勢。

（二）機器人支氣管鏡技術（robotic bronchoscopy）

備受關注的機器人支氣管鏡技術不斷成熟，目前主要有Auris Health公司研發(fā)的Monarch系統(tǒng)以及用Intuitive Surgical公司研發(fā)的Ion系統(tǒng)。

Ion系統(tǒng)搭載了形狀感知系統(tǒng)，通過每秒數(shù)百次的氣道結構測量，為操作者提供實時的位置及形狀信息。其前端配置有3.5 mm探頭，工作通道為2.0 mm。Simoff等^［^12］牽頭開展了Ion系統(tǒng)的首個多中心臨床研究（PRECIsE），該研究對來自6個臨床中心的60例患者的共67個病灶進行了活檢，病灶直徑在18 mm以內(nèi)，大部分病灶位于支氣管腔外，距離胸膜的中位距離為4.0 mm。病灶活檢成功率為97%，中位操作時間66.5 min，無氣胸及氣道出血發(fā)生。2022年，另一個研究回顧了131例Ion機器人支氣管鏡操作診斷的159個肺部病灶，病灶中位大小1.8 cm，59.1%的病灶位于上葉，66.7%的病灶位于6級支氣管以下，導航成功率為98.7%，整體診斷率為81.7%，多因素分析顯示，病灶直徑>1.8 cm對于診斷效果有顯著影響（OR=12.22，95%CI 1.66~90.10），對于原發(fā)胸部腫瘤的診斷敏感度及陰性預測值分別為79.8%和72.4%，安全性方面，并發(fā)癥發(fā)生率為3.0%，氣胸發(fā)生率為1.5%，結果表明Ion系統(tǒng)具有良好的安全性及診斷效能^［^13］。梅奧診所開展的1項回顧性研究表明，相較于傳統(tǒng)的CT引導下的經(jīng)皮肺穿刺活檢，Ion系統(tǒng)具有近似的診斷效能（CT 88.4%比機器人87.6%），但Ion系統(tǒng)在安全性方面有明顯優(yōu)勢（并發(fā)癥發(fā)生率，CT 17%比機器人4.4%）^［^14］。

國產(chǎn)機器人支氣管鏡技術的研發(fā)也緊跟國際潮流。2021年，筆者團隊在動物模型中通過在肺外周放置彈簧圈定位及移除的方式探索了國產(chǎn)柔性機器人支氣管鏡技術的安全性及可行性^［^15］，同款產(chǎn)品的全國多中心研究于2022年11月2日啟動。2022年3月30日，四川華西醫(yī)院的李為民教授團隊完成了國內(nèi)首例國產(chǎn)機器人支氣管鏡的臨床試驗。

（三）冷凍活檢

冷凍活檢已經(jīng)成為介入呼吸病學中重要的活檢工具，目前已經(jīng)應用在支氣管腔內(nèi)、肺實質(zhì)以及胸膜疾病的診斷中^［^16］。所獲取標本明顯大于臨床上常用的活檢方式（如活檢鉗活檢、針吸活檢），且組織結構相對完整，更有利于病理分析與診斷。

隨著徑向支氣管內(nèi)超聲（R-EBUS）、C臂和支氣管鏡導航技術的發(fā)展，使得活檢部位定位的準確度明顯提升，經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBCB）在臨床上逐步應用。1項將TBCB與R-EBUS和胸部透視技術結合的多中心研究^［^17］，證明了經(jīng)支氣管冷凍活檢在診斷肺實質(zhì)病變的安全性和有效性，診斷率可達91%（932/1 024）。

超聲引導下經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）樣本因存在組織碎片、組織間有空隙、樣本量較少、不完整等，對縱隔罕見腫瘤和良性病變診斷難度高，疾病診斷率低。最近冷凍活檢在診斷縱隔病變的應用上有了重大突破，在支氣管內(nèi)超聲實時引導下進行經(jīng)支氣管縱隔冷凍活檢，大大提升了縱隔疾病的診斷率。2021年歐洲呼吸雜志發(fā)表的1項研究評估了支氣管內(nèi)超聲引導縱隔冷凍活檢技術對縱隔病變診斷的價值和安全性^［^18］，194例縱隔病變患者先后進行了EBUS-TBNA（TBNA組）和支氣管內(nèi)超聲引導冷凍活檢（冷凍活檢組），其中181例（93.3%）患者可以確診，冷凍活檢組診斷率顯著高于TBNA組（91.8%比79.9%，P=0.001）；根據(jù)確診疾病的種類進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩種檢查方法對普通肺癌患者的診斷率差異無統(tǒng)計學意義（冷凍活檢組95.6%比TBNA組94.1%，P=0.58）；對于罕見腫瘤和良性病變，冷凍活檢組的診斷率均顯著高于TBNA組（分別為：91.7%比25%，P=0.001；80.9%比53.2%，P=0.004）。在安全性方面，術中及隨訪4周內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。結果顯示，支氣管內(nèi)超聲引導下經(jīng)支氣管縱隔冷凍活檢是一種安全、診斷率高的診斷方法，尤其是對于罕見腫瘤和良性病變，診斷率優(yōu)于傳統(tǒng)EBUS-TBNA。Lancet Respir Med發(fā)表的超聲實時引導下的縱隔冷凍活檢聯(lián)合EBUS-TBNA的多中心、開放、隨機對照臨床研究，271例縱隔病變患者隨機分配到EBUS-TBNA聯(lián)合縱隔冷凍活檢（聯(lián)合組）和單獨使用EBUS-TBNA（對照組）中，聯(lián)合冷凍活檢的診斷率顯著高于對照組單獨EBUS-TBNA的診斷率（聯(lián)合組93%比對照組81%，P=0.003 9）；在肺癌縱隔淋巴結患者中，兩組診斷率差異無統(tǒng)計學意義（聯(lián)合組94%比對照組91%，P=0.42）；而在良性疾病中，聯(lián)合冷凍活檢的診斷率顯著高于EBUS-TBNA診斷率（聯(lián)合組94%比對照組64%，P=0.000 4）^［^19］。研究者對聯(lián)合組134例患者在增加冷凍活檢前后的診斷率進一步分析發(fā)現(xiàn)，單獨應用EBUS-TBNA診斷率為82%（110/134），聯(lián)合冷凍活檢將診斷率提升至94%（126/134），P=0.002 6；在肺癌縱隔淋巴結轉移上，增加冷凍活檢診斷率無變化（聯(lián)合冷凍活檢99%比EBUS-TBNA 99%）；對于罕見腫瘤，聯(lián)合冷凍活檢可以提高診斷率，但差異無統(tǒng)計學意義（聯(lián)合冷凍活檢76%比EBUS-TBNA 59%，P=0.27）；良性疾病中，聯(lián)合冷凍活檢，診斷率明顯提高（聯(lián)合冷凍活檢94%比EBUS-TBNA 67%，P=0.000 9）。兩組患者在手術過程和術后4周隨訪均未報告嚴重的不良事件。該研究表明在標準EBUS-TBNA的基礎上聯(lián)合縱隔冷凍活檢可以顯著提高縱隔病變的診斷率，尤其是對于縱隔良性病變，同時也再次證明了縱隔冷凍活檢的安全性。需要特別指出的是，這兩項非常好的縱隔冷凍活檢臨床研究是我國陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院范曄教授團隊和德國海德堡大學Herth教授團隊一起合作完成的。

（四）小氣道的評估

光學相干斷層掃描成像技術（optical coherence tomography，OCT）是一種實時高分辨成像技術，具有高分辨率、可重復且相對無創(chuàng)等特點，可清楚顯示各級氣道的組織層次，包括黏膜層、黏膜下層、平滑肌層和軟骨層^［^20］，其成像與CT和組織學測量具有良好的一致性^［^21］。OCT成像導管直徑為0.9 mm，且分辨率接近組織病理學水平，在小氣道疾病的結構成像和測量中具有獨特的優(yōu)勢，對慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘（簡稱哮喘）等慢性氣道疾病的結構重塑與治療評估有重要價值^［^22］。

近期1項OCT研究通過對比不同嚴重程度哮喘氣道結構特征，發(fā)現(xiàn)輕度哮喘即已出現(xiàn)氣道重塑，且氣道重塑程度隨著哮喘進展而加重；進而通過OCT動態(tài)觀察哮喘氣道吸入支氣管擴張劑后結構形態(tài)的變化特點，發(fā)現(xiàn)吸入短效β2受體激動劑后中等氣道（3~6級支氣管）管腔面積的增加與第一秒用力呼氣容積（FEV₁）、用力肺活量（FVC）和最大呼氣中期流量（MMEF）的改善值顯著相關，中等氣道的舒張與喘息癥狀的緩解關系最為密切^［^23］。另1項OCT研究觀察支氣管熱成形術（BT）對重癥哮喘的療效，OCT顯示BT治療后，被消融的大中氣道以及未被消融的小氣道的結構重塑均得以改善，表現(xiàn)為管腔狹窄與管壁增厚程度顯著減輕，提示BT治療重癥哮喘可能存在直接和間接的病理生理調(diào)控機制^［^24］。該研究顯示OCT有助于對哮喘氣道重塑嚴重程度及治療療效的評估，為未來哮喘疾病管理以及療效評估提供新的評價指標。

三、介入呼吸病學治療技術

（一）周圍型肺癌介入消融治療

周圍型肺癌介入消融是介入呼吸病學的重要方向，可以采用經(jīng)皮和經(jīng)氣道路徑，經(jīng)皮消融在國內(nèi)開展了很長時間，取得了不錯的效果及經(jīng)驗，但缺乏前瞻性高質(zhì)量的臨床研究。1項納入5篇文章、共計22 231例患者的薈萃分析表明，經(jīng)皮肺結節(jié)消融具有與立體定向放療近似的療效，在安全性方面也未見顯著差異^［^25］。

隨著各種經(jīng)氣道導航技術的不斷發(fā)展及優(yōu)化，經(jīng)支氣管導引技術已基本可以準確到達肺部病灶，近年來，周圍型肺癌的經(jīng)支氣管介入消融發(fā)展很快。微波消融（microwave ablation）是一種基于磁場的技術，采用頻率范圍在300 MHz~300 GHz的電磁波對腫瘤細胞產(chǎn)生高溫熱損傷以誘導凝固性壞死的能量消融方式^［^26］。經(jīng)支氣管微波消融是一種新興的安全有效的肺腫瘤微創(chuàng)治療方式，受高溫和熱沉降效應的高阻影響較小，可產(chǎn)生更大、更均勻的消融區(qū)^［^27］。最近有研究報道ENB引導下經(jīng)支氣管微波消融可顯著提高對不能手術的肺腫瘤治療的準確性、有效性、安全性^［^28, 29］，結果顯示ENB引導下微波消融的可及性和成功率高，肺腫瘤完全消融率可達78.6%，2年局部控制率為71.4%，腫瘤無進展的平均生存時間長達33個月，氣胸和咯血發(fā)生率分別為6.67%和3.33%，而將來仍需大樣本前瞻性隨機多中心研究進一步證實經(jīng)支氣管下微波消融在肺腫瘤治療中的作用。

射頻消融（radiofrequency ablation）是基于電流的技術，電子在375~500 kHz的頻率下發(fā)生分裂并產(chǎn)熱，射頻導管通過能量傳遞至靶組織，使局部溫度超過60 ℃引起局部凝固性壞死^［^30］。前期已有不少研究證實經(jīng)支氣管射頻消融周圍型肺癌的可行性、安全性及初步的有效性，消融范圍也有提高^［^31, 32］。最近的1項探索性研究^［^33］報道EBUS實時引導下雙極射頻消融對肺癌的短期安全性及消融范圍，射頻消融消融總能量4、6、8 kJ，平均消融時間分別為13.8、8.4、15.6 min，最大消融直徑分別為1.8、2.7、2.6 cm，未發(fā)生消融相關術后并發(fā)癥，提示EBUS引導下的雙極射頻消融可在實時超聲引導下消融肺部腫瘤，可能成為無法耐受手術的肺癌患者的微創(chuàng)治療手段，仍需要繼續(xù)探索評估其長期療效和安全性。

（二）肺血管疾病介入治療

肺血栓栓塞癥（PTE）是肺栓塞最常見的類型，對于患有畸形大面積栓塞、溶栓失敗或存在溶栓禁忌證的患者，采用經(jīng)皮導管介入治療可以迅速打開阻塞的肺動脈、恢復或改善患者血流動力學指標。FlowTriever系統(tǒng)是一類可用于治療PTE的機械性取栓設備，其安全性及有效性已得到初步證實，并獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準^［^34］。為進一步驗證該系統(tǒng)的安全性及有效性，研究者開展了1項真實世界研究（NCT03761173），目前該研究正在進行中，并就已參加研究的前250例患者發(fā)表了1項中期分析，結果表明取栓相關死亡、大出血等主要不良事件的發(fā)生率僅為1.2%，術后30 d全因死亡率為0.4%，患者術后血流動力學、癥狀及心功能都得到了顯著改變，與預期基本相符，后續(xù)表現(xiàn)仍需關注^［^35］。

肺動脈去神經(jīng)術（pulmonary artery denervation，PADN），是南京市第一醫(yī)院陳紹良教授發(fā)明的肺動脈高壓新型治療手段，通過射頻消融破壞肺動脈交感神經(jīng)，降低肺動脈壓力，從而延緩疾病進展。2022年陳紹良教授團隊報道了1項多中心、前瞻性、隨機、假對照設計的經(jīng)皮PADN的注冊性臨床試驗的數(shù)據(jù)結果，共納入了128例肺動脈高壓患者，結果表明相較于假手術組，PADN有效地改善了患者的運動耐量、并顯著降低了患者N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，降低患者肺血管阻力、并具有更低的臨床惡化率及更高的臨床反應滿意率^［^36］。該研究為PADN的臨床應用提供了堅實的循證基礎，獲得國內(nèi)外專家的大量支持，并且PADN技術已經(jīng)獲得美國FDA突破性器械認證。

綜上所述，2022年度介入呼吸病學研究取得了不少進展，主要集中在支氣管鏡基礎麻醉、經(jīng)支氣管導航技術及影響因素、機器人支氣管鏡技術、冷凍活檢技術在縱隔病變的應用、小氣道疾病氣道介入評估技術、周圍型肺癌的介入消融以及肺血管介入等方面，特別可喜的是，我國學者在介入呼吸病學的工作得到進一步的認可，國內(nèi)幾個原創(chuàng)性的臨床研究正在進行中。未來，介入呼吸病學將重點圍繞小氣道疾病與周圍型肺癌兩大重點領域，在這些方面的重大臨床研究也在推進中，結果值得期待。

參考文獻（略）