我最親愛(ài)的粉絲們，今天我們要討論一個(gè)非常特別的案例。

阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癡呆類型。它逐漸侵蝕患者的記憶力、思維能力和生活自理能力，目前尚無(wú)根治的方法。根據(jù)2019年的全球疾病負(fù)擔(dān)研究預(yù)測(cè)，到2050年，全球?qū)⒂谐^(guò)1.5億人受到這一疾病的影響。

在過(guò)去的幾十年里，研究者們致力于探索AD的成因與干預(yù)措施，逐漸發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白斑塊在疾病進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。淀粉樣蛋白是大腦中的一種異常積累物質(zhì)，它會(huì)損害神經(jīng)元之間的連接，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而引發(fā)一系列認(rèn)知和功能的衰退。

首先給大家報(bào)告一下Lecanemab藥物

Lecanemab是一種由FDA批準(zhǔn)用于早期阿爾茨海默病治療的單克隆抗體藥物。其主要作用機(jī)制是：

靶向淀粉樣蛋白原纖維：通過(guò)結(jié)合淀粉樣蛋白斑塊的核心，Lecanemab可以促進(jìn)斑塊的清除。

減少淀粉樣蛋白斑塊負(fù)擔(dān)：研究顯示，這種藥物在減緩認(rèn)知和功能衰退方面，比安慰劑有一定的改善作用。

然而，Lecanemab并非完美無(wú)缺。在試驗(yàn)中，21.5%的患者經(jīng)歷了淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA），其中包括ARIA-E（腦水腫）和ARIA-H（腦出血）。尤其是攜帶APOE ε4基因的患者，其發(fā)生率更高。

忍不住再給大家鋪墊一下APOE基因，我們?cè)谄饰霾±?/span>

APOE基因的復(fù)雜作用

APOE（載脂蛋白E）基因是影響阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的重要遺傳因素之一，其三種主要等位基因?yàn)棣?、ε3和ε4。每種基因型對(duì)AD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展影響不同：

APOE ε4：與阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。

APOE ε3：中性等位基因，最常見(jiàn)。

APOE ε2：被認(rèn)為對(duì)AD具有保護(hù)作用，但也有其風(fēng)險(xiǎn)隱患。

APOE ε2的雙重特性

1. 保護(hù)作用

APOE ε2與較少的淀粉樣蛋白斑塊堆積和神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)，這使攜帶者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)較低。在一些研究中，ε2攜帶者的認(rèn)知衰退速度也顯著減緩。

2. 風(fēng)險(xiǎn)隱患

APOE ε2被發(fā)現(xiàn)與腦淀粉樣血管病相關(guān)的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。腦淀粉樣血管病表現(xiàn)為淀粉樣蛋白在腦血管壁的沉積，這會(huì)導(dǎo)致血管脆性增加，容易引發(fā)腦出血。一些研究顯示，APOE ε2攜帶者更易出現(xiàn)皮質(zhì)淺表鐵沉積（cortical superficial siderosis），這與腦出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加密切相關(guān)。

故事的開(kāi)始是一個(gè)普通的阿爾茨海默病患者

這是一位73歲的男性患者，患有輕度阿爾茨海默病。他有一些慢性疾?。焊哐獕骸⒀惓?，以及II型糖尿病，但這些病情都被很好地控制住了。醫(yī)生還告訴他，他是APOE ε2/ε3基因型攜帶者，這意味著他的基因?qū)Π柎暮Ｄ∮幸欢ǖ谋Ｗo(hù)作用。盡管如此，他仍被確診為阿爾茨海默病，并且在早期階段就表現(xiàn)出輕微的認(rèn)知問(wèn)題。

他的初始認(rèn)知評(píng)估——Mini-Mental State Examination（MMSE）分?jǐn)?shù)為29/30，只丟了一點(diǎn)分?jǐn)?shù)，這說(shuō)明他的日常生活尚未受到顯著影響。

在開(kāi)始Lecanemab治療之前，患者的MRI顯示大腦沒(méi)有明顯的血管問(wèn)題或其他潛在的腦血管病變，顯示正常的腦結(jié)構(gòu)（未見(jiàn)皮層表面鐵沉積、無(wú)明顯腦白質(zhì)損傷等）。

還有一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)

1. 患者的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)

患者在開(kāi)始Lecanemab治療前進(jìn)行了詳細(xì)的生物標(biāo)志物檢測(cè)，這些數(shù)據(jù)幫助醫(yī)生確定其阿爾茨海默病的早期階段和藥物治療的可行性。

p-Tau/淀粉樣蛋白比值：0.117（參考值：≤0.028）

p-Tau（磷酸化Tau蛋白）與淀粉樣蛋白β是阿爾茨海默病的兩大標(biāo)志物。患者的p-Tau/淀粉樣蛋白比值遠(yuǎn)高于正常參考值，表明其大腦中存在異常的Tau蛋白堆積，這與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

總Tau蛋白：309 pg/mL（參考值：≤238 pg/mL）

Tau蛋白的升高與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)，通常在阿爾茨海默病患者中見(jiàn)到升高。此項(xiàng)指標(biāo)的高值說(shuō)明患者大腦中的神經(jīng)元損傷較為嚴(yán)重。

磷酸化Tau（181P）：35.3 pg/mL（參考值：≤21.6 pg/mL）

磷酸化Tau蛋白的升高提示大腦中的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。它與阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且患者的水平顯著高于參考值。

這些數(shù)據(jù)表明，這位患者處于阿爾茨海默病的早期階段，且大腦中已經(jīng)存在顯著的病理改變，支持了使用Lecanemab進(jìn)行治療的決定。

從希望出發(fā)開(kāi)始治療

為了延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，他開(kāi)始接受Lecanemab的新藥治療。目的是清除腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊。醫(yī)生為他制定了周密的治療計(jì)劃，每?jī)芍茏⑸湟淮巍?/span>

起初，治療進(jìn)展順利。他沒(méi)有出現(xiàn)任何常見(jiàn)的副作用，例如注射反應(yīng)或早期的淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）。每一次治療后，他都定期進(jìn)行檢查，醫(yī)生也欣慰地告訴他一切進(jìn)展良好。

第13次注射后的發(fā)生意外的轉(zhuǎn)折

然而，在第13次注射后的例行檢查中，醫(yī)生在MRI影像中發(fā)現(xiàn)了一些令人不安的跡象——他的左枕顳葉出現(xiàn)了三個(gè)新的微出血點(diǎn)。這些小出血點(diǎn)被診斷為輕度的淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常-出血（ARIA-H）。

幸運(yùn)的是，他當(dāng)時(shí)并沒(méi)有任何癥狀：沒(méi)有頭痛、沒(méi)有惡心、也沒(méi)有其他不適。醫(yī)生解釋說(shuō)，雖然這種情況并不罕見(jiàn)，但一般不會(huì)對(duì)患者造成直接影響。因?yàn)樗奈⒊鲅c(diǎn)數(shù)量少于5個(gè)，而且沒(méi)有臨床表現(xiàn)，醫(yī)生決定繼續(xù)治療，并密切監(jiān)測(cè)。

第14次注射后的摔倒發(fā)生意外事故

真正的危機(jī)發(fā)生在第14次注射后一周。那天，他在家中不小心摔倒，頭部撞到了門框，留下了一道明顯的頭皮裂傷。所幸，他并沒(méi)有昏迷，家人迅速將他送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科。急診CT結(jié)果顯示正常，沒(méi)有任何腦出血的跡象。醫(yī)生認(rèn)為情況比較樂(lè)觀，于是對(duì)頭皮傷口進(jìn)行了處理后，他就回家了。

危機(jī)升級(jí)，腦出血

一周后，事情急轉(zhuǎn)直下。他開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛，同時(shí)伴有嗜睡和惡心。家人發(fā)現(xiàn)他的狀態(tài)不對(duì)，立即再次將他送往醫(yī)院。這次，新的檢查結(jié)果讓醫(yī)生們非常擔(dān)憂：CT和MRI顯示他的左枕顳葉出現(xiàn)了明顯的腦出血。令人意外的是，出血區(qū)域恰好在之前出現(xiàn)ARIA-H的地方。

停用Lecanemab

幸運(yùn)的是，他的血壓保持正常（127/64 mmHg），進(jìn)一步檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何血管異常的證據(jù)。醫(yī)生迅速采取措施，停用了阿司匹林（他因冠心病風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期服用），并決定永久停止Lecanemab的使用。經(jīng)過(guò)一夜的觀察后，他情況穩(wěn)定，醫(yī)生讓他回家休養(yǎng)。

后續(xù)隨訪

一個(gè)月后，他回到診所復(fù)查。雖然身體已經(jīng)恢復(fù)得很好，但他的MMSE分?jǐn)?shù)從29下降到26，表明他的認(rèn)知功能略有下降。他在“記憶”和“連續(xù)計(jì)算”這兩個(gè)方面表現(xiàn)得尤其困難。這讓他和家人感到沮喪。但醫(yī)生解釋說(shuō)，腦出血可能加速了認(rèn)知功能的退化，而停用Lecanemab也意味著失去了一種潛在有效的治療手段。

這個(gè)病例的重要性

這個(gè)患者的故事引發(fā)了研究者的深入思考：為什么一名APOE ε2攜帶者，在被認(rèn)為對(duì)阿爾茨海默病有保護(hù)作用的情況下，會(huì)經(jīng)歷如此嚴(yán)重的并發(fā)癥？研究表明，雖然APOE ε2可以減少淀粉樣蛋白的堆積，但卻可能增加腦血管的脆性，尤其是在與Lecanemab這樣的藥物相互作用時(shí)。

患者的經(jīng)歷提醒我們，治療并非一成不變的“通用方案”，還讓我們意識(shí)到基因背景在藥物使用中的重要性。醫(yī)生們認(rèn)為，他的APOE ε2基因型可能在腦出血的發(fā)生中扮演了重要角色。

或許有人會(huì)問(wèn)，這樣的報(bào)道是否說(shuō)明新藥存在不可接受的風(fēng)險(xiǎn)？其實(shí)并非如此。醫(yī)學(xué)的每一步進(jìn)展都伴隨著挑戰(zhàn)和未知。這個(gè)病例不僅幫助醫(yī)生們更好地理解Lecanemab的風(fēng)險(xiǎn)，也讓我們看到個(gè)性化醫(yī)療的重要性。

從病例中學(xué)習(xí)與思考

Lecanemab：治療阿爾茨海默病的“利劍”

Lecanemab是一種突破性的藥物，被設(shè)計(jì)用于清除阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊。這聽(tīng)起來(lái)就像是一個(gè)定向打擊的精確武器，但正如每一把“利劍”都有兩面，Lecanemab在清除斑塊的同時(shí)，也可能帶來(lái)某些副作用，比如我們案例中提到的淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常-出血。

淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）是Lecanemab最常見(jiàn)的副作用之一，尤其是腦水腫和微出血。ARIA的發(fā)生機(jī)制可能是藥物清除了血管壁中的淀粉樣蛋白，從而導(dǎo)致血管變得更加脆弱。在大多數(shù)患者中，這些變化是輕微的、可控的，但在一些特殊情況下，比如本文中的APOE ε2攜帶者，風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)顯著增加。

APOE ε2的“保護(hù)”與“隱患”

讓我們聊聊APOE ε2，這個(gè)基因在阿爾茨海默病治療中的角色非常復(fù)雜。對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，聽(tīng)到APOE ε2的第一反應(yīng)是“好基因”。的確，攜帶APOE ε2的人在大腦中淀粉樣蛋白斑塊堆積更少，神經(jīng)纖維纏結(jié)更少，罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

但，這只是故事的一部分

研究表明，APOE ε2還與腦淀粉樣血管?。–AA）相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。CAA是一種由淀粉樣蛋白沉積在腦血管壁引起的疾病，它使血管更容易破裂。在這位患者身上，APOE ε2的這種隱患可能通過(guò)以下途徑起作用：

藥物清除了血管壁中的淀粉樣蛋白，雖然減少了AD的病理負(fù)擔(dān)，但同時(shí)讓原本脆弱的血管更加易破裂。

他的大腦在第13次注射后已經(jīng)出現(xiàn)了輕度ARIA-H，這說(shuō)明Lecanemab的作用可能已經(jīng)開(kāi)始影響血管的完整性。

隨后的一次摔倒可能觸發(fā)了更嚴(yán)重的腦出血，但醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，出血部位正好位于ARIA-H微出血點(diǎn)附近，表明基因、藥物和外部創(chuàng)傷三者共同導(dǎo)致了危機(jī)。

這份病例報(bào)告不僅為我們提供了關(guān)于Lecanemab使用過(guò)程中的寶貴經(jīng)驗(yàn)，也提醒我們?cè)谒幬镏委熤校?span textstyle=''>要時(shí)刻關(guān)注個(gè)體差異，特別是基因背景如何影響治療效果和風(fēng)險(xiǎn)。希望我們能夠在未來(lái)的阿爾茨海默病治療中，更加精準(zhǔn)地為患者量身定制治療方案，確保每個(gè)患者都能在治療中獲得最大收益。