通過臨床遺傳測(cè)試所識(shí)別出的種系BRCA2功能缺失突變會(huì)促使機(jī)體易患多種癌癥，然而，不確定意義的突變就會(huì)限制測(cè)試結(jié)果的臨床應(yīng)用，因此，研究人員就有必要對(duì)所有BRCA2突變體進(jìn)行功能表征和臨床分類，從而促進(jìn)攜帶這些突變體個(gè)體的臨床管理。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants”的研究報(bào)告中，來自梅奧診所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究顯著提高了對(duì)BRCA2基因遺傳改變的理解，BRCA2基因在人類遺傳性癌癥風(fēng)險(xiǎn)中扮演著關(guān)鍵角色。文章中，研究人員完成了對(duì)BRCA2關(guān)鍵DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中所有可能性突變的全面功能評(píng)估，從而就能對(duì)該基因部分91%的不確定意義的突變（VUS，variants of uncertain significance）進(jìn)行臨床分類，這一發(fā)現(xiàn)極大改善了遺傳測(cè)試的準(zhǔn)確性，并能促進(jìn)衛(wèi)生保健專業(yè)技術(shù)人員對(duì)攜帶這些突變的人群進(jìn)行更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和開展個(gè)體化的治療計(jì)劃。

BRCA2 DBD中所有SNVs的SGE MAVE示意圖概述

文章中，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)分析了近7000個(gè)BRCA2突變體所產(chǎn)生的功能性影響，最終識(shí)別出了能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)和不會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的突變，這一新的信息或能消除VUS的許多不確定性，從而就能讓科學(xué)家們?cè)诎┌Y篩查、預(yù)防策略和療法策略上做出更為明智的決定。

研究者Fergus Couch博士說道，這項(xiàng)研究在理解很多BRCA2突變?cè)诎┌Y易感性方面取得了重大進(jìn)展；截止到目前為止，攜帶VUS的患者經(jīng)常會(huì)擔(dān)心其是否會(huì)患癌，但如今，通過對(duì)這些突變體進(jìn)行分類，研究人員就能更清楚地理解癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并相應(yīng)地調(diào)整癌癥預(yù)防策略以及乳腺癌療法。

這一研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于遺傳測(cè)試實(shí)驗(yàn)室和衛(wèi)生保健專業(yè)技術(shù)人員具有直接的意義，有助于其為VUS患者提供更精確和個(gè)體化的護(hù)理，隨著ClinVar BRCA1/2專家小鼠和測(cè)試實(shí)驗(yàn)室在測(cè)試報(bào)告和更新中使用新的信息，很多VUS患者都會(huì)被通知對(duì)其VUS重新進(jìn)行分類；此外，這一新的研究發(fā)現(xiàn)也能幫助識(shí)別出能因諸如PARP抑制劑等靶向性療法獲益的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。

如今研究人員擁有了BRCA2這部分所有可能VUS的目錄，或能用來指導(dǎo)臨床護(hù)理。最后研究者表示，這項(xiàng)研究或能為未來在不同人群和癌癥類型中對(duì)所有BRCA2突變進(jìn)行描述和分類研究奠定了一定的基礎(chǔ)，從而有望改善對(duì)每個(gè)人的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Huang, H., Hu, C., Na, J. et al. Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08388-8