一、定義和概述

     虹膜角膜內(nèi)皮綜合征(iridocorneal endothelial syndrome，ICE)是由Yanoff在1979年首次提出的一種慢性進(jìn)行性眼科臨床綜合征，是以角膜內(nèi)皮異常、不同程度的角膜水腫、進(jìn)行性虹膜基質(zhì)萎縮、虹膜周邊前粘連、房角關(guān)閉和繼發(fā)性青光眼為主要特征的一組疾病，好發(fā)于女性，一般單眼受累。

ICE綜合征包括三個(gè)臨床亞型：

Chandler綜合征、原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮和Cogan-Reese綜合征。Chandler綜合征的角膜水腫發(fā)生早且程度重，患者發(fā)生視力下降較早，虹膜異常程度相對(duì)較輕。原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮以虹膜異常表現(xiàn)為主，有明顯的虹膜萎縮、虹膜孔洞形成和瞳孔移位，并伴有周邊虹膜前粘連和繼發(fā)性房角關(guān)閉，病變呈進(jìn)行性發(fā)展。Cogan-Reese綜合征主要表現(xiàn)為散在的虹膜結(jié)節(jié)或虹膜痣，伴有不同程度的虹膜萎縮和輕-中度角膜水腫，本型好發(fā)于亞洲人，且繼發(fā)性青光眼的發(fā)生概率高。

      二、組織病理學(xué)特征

     病理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)ICE綜合征的主要病理改變集中于角膜內(nèi)皮層和后彈力層，異常的內(nèi)皮細(xì)胞形成一層膜樣結(jié)構(gòu)，跨越小梁網(wǎng)和前房角延伸至虹膜表面。異常的膜狀細(xì)胞破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能導(dǎo)致角膜水腫，小梁網(wǎng)和房角被膜樣物質(zhì)覆蓋影響房水引流導(dǎo)致眼壓升高和繼發(fā)性青光眼，而虹膜表面的膜樣物質(zhì)收縮引起各種形態(tài)的虹膜和瞳孔異常。

      然而，引起ICE綜合征的病因目前尚不完全清楚。一種理論認(rèn)為ICE綜合征可能與胚胎細(xì)胞化生異常有關(guān)。角膜內(nèi)皮細(xì)胞、晶狀體和虹膜的胚胎細(xì)胞都來源于神經(jīng)嵴 (neural crest-derived)，在胚胎發(fā)育過程中，神經(jīng)嵴細(xì)胞形成一層由角膜內(nèi)皮-小梁網(wǎng)-虹膜表面的連續(xù)細(xì)胞層，大約在胎兒7~8個(gè)月時(shí)這層細(xì)胞才彼此分離形成三個(gè)獨(dú)立的組織。有研究者認(rèn)為，ICE患者的角膜內(nèi)皮、小梁網(wǎng)和虹膜表面殘留了少量非分化的靜息態(tài)神經(jīng)嵴來源細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞在一定條件下被刺激活化、增殖形成異常的膜狀物質(zhì)，并向角膜內(nèi)皮、房角和虹膜表面移行、收縮，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。另一種理論認(rèn)為ICE綜合征與單純皰疹病毒(HSV)和EB病毒感染關(guān)系密切，在ICE患者的房水中能檢出高滴度EB病毒抗體和高拷貝數(shù)的HSV DNA。然而，病毒感染導(dǎo)致ICE綜合征的確切機(jī)制目前尚不清楚。

      病理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)ICE綜合征最核心的病變是角膜內(nèi)皮細(xì)胞萎縮和變性。異常內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞異形性明顯升高，這是共聚焦顯微鏡下出現(xiàn)大量“風(fēng)箏”樣細(xì)胞的主要原因；早期細(xì)胞密度無變化或輕度下降，部分病例甚至可能出現(xiàn)密度升高，但是后期一般都出現(xiàn)明顯密度下降。此外，異常的內(nèi)皮細(xì)胞丟失緊密連接(tightjunction)，出現(xiàn)微絨毛、橋粒等上皮細(xì)胞才具備的特征，且細(xì)胞生長失去“接觸抑制”；正常內(nèi)皮細(xì)胞的縱切面為扁平狀，而ICE綜合征的內(nèi)皮細(xì)胞呈立方體，細(xì)胞更具有立體感。另外，內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核也會(huì)發(fā)生上皮樣改變，胞核明顯且核分裂象增多，這些病理改變是共聚焦顯微鏡下出現(xiàn)“鵝卵石”樣細(xì)胞的主要原因。

       三、共聚焦顯微鏡下表現(xiàn)

      筆者利用共聚焦顯微鏡對(duì)23例病程長短不同的ICE綜合征患者進(jìn)行檢查，觀察活體狀態(tài)下角膜各層組織的形態(tài)改變情況，并分析其與病程之間的關(guān)系。

      1.內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)

      (1)病程不足1年的患者，其患眼大部分角膜內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)基本正常，胞漿呈中-高反光，少數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞胞體拉長呈“風(fēng)箏”樣，并在胞內(nèi)出現(xiàn)形態(tài)不一的高反光細(xì)胞核，但大部分內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)未見細(xì)胞核。內(nèi)皮細(xì)胞平均密度為(1687.1±122.6)個(gè)/mm2，六角形細(xì)胞比例為51.5%土6.3%，有核內(nèi)皮細(xì)胞比例為12.6%±1.4%(圖10-1～圖10-3)。

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   圖10-1病程短于1年的原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮患者，裂隙燈下角膜無明顯水腫，在3~4點(diǎn)處見虹膜前粘(箭頭所指處)

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   圖10-2 UBM檢查可見圖10-1中所示的患眼有廣泛虹膜前粘連，越過Schwalbe線

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圖10-3共聚焦顯微鏡下見圖10-1患者的大部分內(nèi)皮細(xì)胞仍為六角形，一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的胞體明顯拉長、呈“風(fēng)箏”樣(★處)，部分細(xì)胞內(nèi)可見高反光的細(xì)胞核(虛箭頭所指處) (1000×)

     (2)病程1~3年的患者，可見患眼內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和大小均不規(guī)則，出現(xiàn)較多“風(fēng)箏”樣細(xì)胞，但仍可見部分接近六角形的無核內(nèi)皮細(xì)胞；大部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)高反光的細(xì)胞核，胞核大小基本一致但不一定位于細(xì)胞中央。內(nèi)皮細(xì)胞平均密度為 (1210.6±168.7)個(gè)/mm2，六角形細(xì)胞比例為39.8%±9.2%，有核內(nèi)皮細(xì)胞比例為56.8%±3.7% (圖10-4)。

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     圖10-4病程1~3年的原發(fā)性進(jìn)行虹膜萎縮患者，裂隙燈下見8~12點(diǎn)處瞳領(lǐng)區(qū)虹膜色素層外翻，并可見多發(fā)虹膜基質(zhì)萎縮 (白色箭頭所指處)

?     (3)病程3~5年的患者，其內(nèi)皮失去正常的蜂窩狀嵌合結(jié)構(gòu)，可見大量“風(fēng)箏”樣細(xì)胞；幾乎患眼所有的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)都可見高反光的細(xì)胞核，部分內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)還可見雙核。內(nèi)皮細(xì)胞平均密度為 (947.3±145.2)個(gè)/mm2，六角形細(xì)胞比例為32.7%±8.1%，有核內(nèi)皮細(xì)胞比例為78.7%±5.6%(圖10-6，圖10-7)。

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     圖10-6病程3~5年的Cogan-Reese綜合征患者，裂隙燈下患眼2點(diǎn)至6點(diǎn)虹膜上見多發(fā)色素痣，伴虹膜色素層外翻(白色箭頭所指處)，8點(diǎn)至11點(diǎn)虹膜基質(zhì)萎縮

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   圖10-7共聚焦顯微鏡下見圖10-6患者內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和大小均顯著不規(guī)則，失去正常的“蜂窩”狀排列結(jié)構(gòu)，可見數(shù)個(gè)“風(fēng)箏”樣細(xì)胞(虛箭頭處)；幾乎所有細(xì)胞內(nèi)都可見高反光的細(xì)胞核，胞核大小基本一致，但不一定位于細(xì)胞中央；可見一個(gè)雙核內(nèi)皮細(xì)胞(白色箭頭所指處) (1000×)

     (4)病程5年以上的患者，其角膜內(nèi)皮細(xì)胞在共聚焦顯微鏡下的形態(tài)接近上皮細(xì)胞，胞漿呈中-低反光，幾乎所有的細(xì)胞內(nèi)都可見高反光的“鵝卵石”樣細(xì)胞核，胞核大小相對(duì)一致，立體感強(qiáng)，基本位于細(xì)胞中央；此外，也可見雙核或正處于分裂狀態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞平均密度為 (856.8±73.4)個(gè)/mm2，六角形細(xì)胞比例為24.1%±5.6%，有核內(nèi)皮細(xì)胞比例為84.3%±2.8%(圖10-1-8~圖10-1-10)。

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    圖10-8病程超過5年的Chandler綜合征患者，裂隙燈下見角膜水腫、虹膜多處前粘連(白色箭頭所指處)，瞳孔形態(tài)不規(guī)則，前房內(nèi)可見閥門管(黃色箭頭所指處)，其中10點(diǎn)處的閥門管周圍虹膜輕度粘連

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     圖10-9共聚焦顯微鏡下見圖10-8患眼的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)如上皮細(xì)胞樣，胞漿呈中-低反光，胞內(nèi)見高反光的鵝卵石樣細(xì)胞核，胞核立體感強(qiáng)、大小基本一致、位于細(xì)胞中央?？梢婋p核內(nèi)皮細(xì)胞(白色箭頭所指處)和分裂態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞（白色虛箭頭所指處） (1000×)

       早在1980年，Hirst等人就通過角膜內(nèi)皮細(xì)胞鏡檢查，發(fā)現(xiàn)ICE綜合征的內(nèi)皮細(xì)胞大小及形態(tài)異常，病變細(xì)胞呈“風(fēng)箏”樣，失去正常的嵌合結(jié)構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，ICE綜合征患眼的角膜內(nèi)皮細(xì)胞失去正常的六角形“蜂窩”狀結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為兩種形態(tài)。早期患者僅有少數(shù)“風(fēng)箏”樣內(nèi)皮細(xì)胞，且有核內(nèi)皮細(xì)胞比例低；隨著病情發(fā)展，內(nèi)皮細(xì)胞大小及形態(tài)明顯異常，可見大量“風(fēng)箏”樣內(nèi)皮細(xì)胞，有核內(nèi)皮細(xì)胞的比例明顯升高；病情進(jìn)一步發(fā)展后，患眼出現(xiàn)上皮細(xì)胞樣內(nèi)皮細(xì)胞，胞漿反光低，胞核反光高、立體感強(qiáng)，還可見雙核或分裂態(tài)細(xì)胞。Grupcheva和Garibaldi等人認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)變化代表了病變的不同階段，“風(fēng)箏”樣內(nèi)皮細(xì)胞說明病變尚處于早-中期，還保留了部分內(nèi)皮細(xì)胞的排列構(gòu)架和形態(tài)特點(diǎn)；在此型內(nèi)，病程越長，有核內(nèi)皮細(xì)胞的比例越高。而上皮細(xì)胞樣內(nèi)皮細(xì)胞表明病變已處于晚期，已經(jīng)部分或完全喪失了內(nèi)皮細(xì)胞的特征。這兩種形態(tài)變化非常有特征性，對(duì)ICE綜合征的病程進(jìn)展程度有一定的診斷意義。

      ICE綜合征主要有三種臨床變異型，即Chandler綜合征、原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮和Cogan-Reese綜合征。共聚焦顯微鏡顯示“風(fēng)箏”樣有核內(nèi)皮細(xì)胞和上

皮細(xì)胞樣有核內(nèi)皮細(xì)胞在三種類型中均

有存在，這表明三種類型的ICE綜合征具

有類似的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常，因此，共

聚焦顯微鏡檢查對(duì)于該疾病的臨床分型

意義不大。

     2.基質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)

     ICE綜合征患眼的基質(zhì)細(xì)胞排列略顯

紊亂，隨病程延長，基質(zhì)細(xì)胞形態(tài)無明

顯變化。病程短于1年者，基質(zhì)神經(jīng)無明

顯扭曲增粗。病程1～3年者，神經(jīng)出現(xiàn)

異常扭曲，但尚無明顯增粗。病程3～5

年者，神經(jīng)扭曲更加明顯，且略顯增

粗。病程超過5年者，基質(zhì)神經(jīng)異常扭曲

且明顯增粗(圖10-11～圖10-15)。

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圖10-11 患眼基質(zhì)細(xì)胞呈成骨細(xì)胞形或紡錘形，與對(duì)側(cè)眼相比排列略顯紊亂(1000×)

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圖10-13病程1~3年者，神經(jīng)出現(xiàn)異常扭曲，但尚無明顯增粗(1000×)

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圖10-15 病程超過5年的患者，神經(jīng)纖維明顯增粗，且扭曲異常(1000×)

      3.上皮細(xì)胞

     上皮細(xì)胞形態(tài)無明顯異常，表層上皮細(xì)胞呈排列疏松的“蜂窩”狀，胞體較大，胞核反光強(qiáng)；基底層上皮細(xì)胞也呈“蜂窩”狀排列，胞體明顯比表層細(xì)胞小，排列緊密，胞體呈暗反光，細(xì)胞邊界呈中-高反光，胞核可見或未見(圖10-16，圖10-17)。

      筆者的研究發(fā)現(xiàn)，患眼的基質(zhì)神經(jīng)明顯增粗扭曲，且病程越長，神經(jīng)的異常改變?cè)矫黠@。這說明神經(jīng)的改變也有助于對(duì)疾病進(jìn)程的判斷。Grupcheva等人的觀察結(jié)果與本研究類似。他們認(rèn)為由于HSV病毒具有親神經(jīng)性，神經(jīng)的改變可能同樣源于病毒感染，這為證實(shí)病毒感染在ICE綜合征的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色提供了側(cè)面依據(jù)，然而，病毒在ICE綜合征發(fā)病中的確切機(jī)制及其對(duì)神經(jīng)的影響還有待進(jìn)一步研究。

摘自  徐建江等 《眼表活體共聚焦顯微鏡圖譜》