|
中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組合理用藥協(xié)作組 中國婦幼保健協(xié)會兒童變態(tài)反應(yīng)專業(yè)委員會呼吸學(xué)組 《中國實(shí)用兒科雜志》編輯委員會 執(zhí) 筆：張海鄰，陳瑞杰，董曉艷，鄒映雪，付紅敏，陸小霞，田 曼，陳莉娜 參與審閱者（按單位首字和姓氏漢語拼音順序排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（符 州，劉恩梅，羅征秀）；電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬成都市婦女兒童中心醫(yī)院（艾 濤）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（李智平，張曉波）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（陸小霞）；昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（付紅敏）；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（田 曼，趙德育）;四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（陳莉娜，劉瀚旻）；山東第一醫(yī)科大學(xué)山東省立醫(yī)院（陳 星）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（董曉艷，陸 權(quán)）；山西省兒童醫(yī)院（韓志英）；天津市兒童醫(yī)院 天津大學(xué)兒童醫(yī)院（鄒映雪）; 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院（陳瑞杰，張海鄰，葉繼鋒）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（陳志敏）；《中國實(shí)用兒科雜志》編輯部（吳洋意） 中國實(shí)用兒科雜志 2024 Vol.39（9）：641-651 四環(huán)素類抗菌藥物對包括肺炎支原體、衣原體在內(nèi)的多種病原體有較強(qiáng)的抗菌作用，在兒科臨床的應(yīng)用逐漸增多。由于兒童不同于成人的生理特點(diǎn)，亟需一個專門針對兒童四環(huán)素類抗菌藥物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)文件。該共識從四環(huán)素類藥物的藥學(xué)特性、作用機(jī)制、抗菌活性、耐藥現(xiàn)狀和耐藥機(jī)制在兒童感染性疾病中的作用、不良反應(yīng)及超說明書用藥等方面，對該類藥物在兒科臨床的應(yīng)用給出了全面建議，以指導(dǎo)臨床合理使用。通信作者：陸權(quán)，電子信箱：luquan-sh@vip.sina.com；李智平，電子信箱：zplifudan@126.com；符州，電子信箱：fu_zhou79@126.com抗菌藥物合理應(yīng)用是社會、衛(wèi)生行政管理部門和臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問題。兒童正處于生長發(fā)育期，器官的生理功能尚未發(fā)育成熟，抗菌藥物的選擇和使用有它的特殊性，提高臨床醫(yī)生對抗菌藥物的認(rèn)識是兒童安全、有效使用抗菌藥物的關(guān)鍵。四環(huán)素類抗菌藥物臨床應(yīng)用已有70余年歷史，對包括肺炎支原體、衣原體在內(nèi)的多種病原體有較強(qiáng)的抗菌作用，是成人社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）輕癥和門診患者的一線治療藥物。在兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的應(yīng)用也逐漸增多。但是，廣大兒科醫(yī)生對四環(huán)素類抗菌藥物的抗菌活性、藥效學(xué)、藥動學(xué)、耐藥機(jī)制、適應(yīng)證和不良反應(yīng)等知識了解并不充分，對如何應(yīng)對超說明書用藥也有一定的困惑?；诖?，中國藥學(xué)會兒童藥物專業(yè)委員會等聯(lián)合《中國實(shí)用兒科雜志》編輯委員會組織兒科藥學(xué)和臨床專家撰寫《四環(huán)素類抗菌藥物兒科臨床應(yīng)用專家共識（2024年版）》，以指導(dǎo)四環(huán)素類抗菌藥物在兒科的合理使用，減少不良反應(yīng)，指導(dǎo)兒科臨床實(shí)踐。1 四環(huán)素類抗菌藥物分類及作用機(jī)制
1.1 分類 1948年發(fā)現(xiàn)的金霉素是首個四環(huán)素類抗菌藥物，隨后土霉素、四環(huán)素相繼被分離發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)稱為第一代四環(huán)素類抗菌藥物（天然四環(huán)素）。其母核為氫化駢四苯，構(gòu)效關(guān)系表明 C5～9 位取代基的改造可改變其抗菌活性、化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)性質(zhì)［1］。第二代四環(huán)素類抗菌藥物為半合成，通過結(jié)構(gòu)修飾提高藥物的穩(wěn)定性和藥理活性，代表藥物為多西環(huán)素和米諾環(huán)素。多西環(huán)素、米諾環(huán)素抗菌活性較四環(huán)素分別增強(qiáng) 2～10倍及 8～12倍，并避免了四環(huán)素類交叉耐藥［2-3］。廣義的第三代新型四環(huán)素類抗菌藥物包括甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素、氨甲基環(huán)素類藥物奧馬環(huán)素、氟環(huán)素類藥物依拉環(huán)素等。新型四環(huán)素類抗菌藥物通過對 C7、C9 位取代基的改造，實(shí)現(xiàn)了減少細(xì)菌耐藥、擴(kuò)大抗菌譜、改善藥物滲透性、組織分布及代謝穩(wěn)定性等目標(biāo)［4-6］。臨床常用四環(huán)素類抗菌藥物見表1。 1.2 作用機(jī)制 四環(huán)素類抗菌藥物通過被動擴(kuò)散和依賴能量的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)兩種方式穿過細(xì)菌細(xì)胞壁，與細(xì)菌核糖體 30S亞基的 A位結(jié)合，阻止氨?；?tRNA與該位點(diǎn)的結(jié)合，從而抑制肽鏈的增長和影響細(xì)菌蛋白合成，達(dá)到抑制細(xì)菌生長的作用。新型四環(huán)素類抗菌藥物具有與四環(huán)素相似的核糖體結(jié)合位點(diǎn)，替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素與細(xì)菌核糖體 30S亞基結(jié)合位點(diǎn)的親和力分別是四環(huán)素的 5倍、 2倍和 14倍［5-7］。2 四環(huán)素類抗菌藥物藥代動力學(xué)（pharmacokine-tics，PK）/藥效動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）特點(diǎn)
2.1 四環(huán)素類抗菌藥物PK特點(diǎn)2.1.1 吸收 四環(huán)素類抗菌藥物主要在胃、十二指腸和空腸吸收［8］。四環(huán)素與食物同服，生物利用度降低50%。米諾環(huán)素和多西環(huán)素口服生物利用度 90%以上，受食物影響?。?］。奧馬環(huán)素在空腹?fàn)顟B(tài)下口服生物利用度為 34.5%，食物會降低奧馬環(huán)素的吸收速率和程度，給藥前 4h內(nèi)食用高脂肪、含乳制品的食物影響更明顯［10］。四環(huán)素類抗菌藥物可與多價(jià)陽離子（鋁、鈣、鐵、鎂等）形成絡(luò)合物而影響吸收，但多西環(huán)素和米諾環(huán)素與鈣離子的結(jié)合力較低［8］。替加環(huán)素和依拉環(huán)素口服生物利用度低，僅有注射劑型。2.1.2 分布 四環(huán)素類抗菌藥物在體液和組織中分布廣泛，組織濃度高于血清濃度。四環(huán)素體內(nèi)分布良好，但不易透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率 55%～70%［11］。多西環(huán)素和米諾環(huán)素在大多數(shù)器官和組織都能達(dá)到治療濃度，表觀分布容積（Vd）分別為 53～134 L和 80～114 L，蛋白結(jié)合率分別為 80%～93%和 76%～83％。多西環(huán)素和米諾環(huán)素的脂溶性分別是四環(huán)素的 10倍和 5倍［12］，增加了腦脊液滲透率。替加環(huán)素Vd 500～700 L，蛋白結(jié)合率 71%～89%，在 0.1～100 mg/L血藥濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)非線性濃度依賴性［13］。依拉環(huán)素Vd 為 321 L，蛋白結(jié)合率 79%～90%，同樣在 0.1～100 mg/L血藥濃度范圍內(nèi)具有非線性濃度依賴關(guān)系［14］。奧馬環(huán)素Vd 為 190 L，血漿蛋白結(jié)合率僅為 20%，且在 0.01～10 mg/L血藥濃度范圍內(nèi)呈非濃度依賴性［7］。2.1.3 消除 四環(huán)素類抗菌藥物的消除途徑各異。四環(huán)素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過消除。多西環(huán)素不經(jīng)肝臟代謝，主要通過在胃腸道形成螯合物消除，多達(dá) 90%以非活性螯合物形式隨糞便排出，腎功能不全者不需調(diào)整劑量［15］。米諾環(huán)素在肝臟代謝為至少 6種無活性代謝產(chǎn)物，僅 5%～12%經(jīng)腎臟排泄，糞便消除占 20%～35%［16］。替加環(huán)素代謝極少，主要以原型及代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁/糞便消除，葡萄苷酸化和原型的腎臟排泄為次要途徑［17］。奧馬環(huán)素在體內(nèi)基本不被代謝，81.1%以原型從糞便排泄，14.4%經(jīng)尿排泄［18］。依拉環(huán)素通過細(xì)胞色素 P450酶 （CYP）3A4和黃素單加氧酶（FMO）介導(dǎo)的氧化代謝，主要經(jīng)糞便消除，16%經(jīng)腎臟排泄［19］。2.2 四環(huán)素類抗菌藥物的PD特點(diǎn) 四環(huán)素類抗菌藥物是時間依賴性抗菌藥物，具有較長的抗菌后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE），與其療效關(guān)聯(lián)最緊密的 PK/PD參數(shù)是 24h濃度-時間曲線下面積（area under the curve， AUC）與最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration， MIC）的比值。不同病原菌、不同感染部位、不同程度感染，抗菌藥物 PK/PD靶值不同。替加環(huán)素在膽管、結(jié)腸濃度高，治療復(fù)雜腹腔感染只需 AUC0～24/MIC > 6.96，但替加環(huán)素在皮膚軟組織濃度是血藥濃度 60%，治療皮膚軟組織感染需 AUC0～24/MIC ≥ 18［20］。替加環(huán)素對金黃色葡萄球菌 PAE為 3.4～4.0 h，對大腸埃希菌為 1.8～2.9 h，對腸球菌為 3.8～4.4 h［21］。米諾環(huán)素對金黃色葡萄球菌 AUC0～24/MIC靶值為 12～36，對鮑曼不動桿菌 AUC0～24/MIC靶值為 15～20［22-23］。奧馬環(huán)素對不同細(xì)菌的 PAE有所差異，大腸埃希菌為 1.4 h，肺炎鏈球菌為 3.3h，腸球菌為 2.0～2.1 h［24］。對金黃色葡萄球菌所致的皮膚軟組織感染，奧馬環(huán)素需 AUC0～24/MIC ≥ 21.9［25］。2.3 四環(huán)素類抗菌藥物在兒童群體的 PK/PD特點(diǎn) 有關(guān)四環(huán)素類抗菌藥物在兒童群體中 PK/PD研究十分有限，現(xiàn)有資料顯示兒童 PK/PD特征與成人相似。2.3.1 多西環(huán)素 一項(xiàng)群體藥動學(xué)模型研究結(jié)果表明，多西環(huán)素在兒童人群的PK參數(shù)與成人數(shù)據(jù)相當(dāng)，且 2～8歲兒童和 8～18歲兒童的清除率和分布容積差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。因此 2～8歲兒童多西環(huán)素劑量和 8歲以上兒童相似，即第1天每次 2.2 mg/kg，每日2次；隨后 每次4.4 mg/kg，每日1次或 每次2.2 mg/kg，每日2次；日劑量不超過 200 mg。2.3.2 替加環(huán)素 一項(xiàng)兒童多劑量梯度、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示［27］，替加環(huán)素在兒童人群的 PK/PD特征與成人一致，參考成人 AUC0～24/MIC靶值，8～11歲兒童每 12h給予 1.2 mg/kg的劑量可使 AUC0～24/MIC達(dá)標(biāo)率達(dá) 82%。基于上述研究，2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議替加環(huán)素可用于其他抗菌藥物治療無效的兒童嚴(yán)重感染，>12～17歲青少年推薦：50 mg，每日2次；8～12歲兒童推薦：每次1.2 mg/kg，每日2次，單次最大劑量 50 mg［28］。2017年歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)替加環(huán)素用于≥ 8歲兒童，使用劑量與 FDA批準(zhǔn)的劑量相同［29］。對于8歲以下兒童，建議負(fù)荷劑量 1.0～2.0 mg/kg后，維持劑量每次 1.0～2.0 mg/kg，每日2次［30］。近年有研究支持加倍劑量替加環(huán)素在多重耐藥菌所致嚴(yán)重感染兒童中有一定價(jià)值［31］。2.3.3 其他 米諾環(huán)素和多西環(huán)素藥動學(xué)特征相似［12］。米諾環(huán)素在兒童群體中的 PK/PD數(shù)據(jù)缺乏，≥8歲兒童給藥方案：負(fù)荷量每次4 mg/kg，最大劑量 200 mg，維持量每次2 mg/kg，每日2次，單次最大劑量 100 mg。8歲以下兒童亦可參考以上給藥方案［32］。奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素目前沒有兒童 PK/PD相關(guān)數(shù)據(jù)。有報(bào)道1例 16歲青少年接受靜脈奧馬環(huán)素（負(fù)荷劑量 200 mg，維持劑量 100 mg，每日1次）治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎的成功案例［33］，另有1例 16歲青少年口服奧馬環(huán)素（300 mg，每日１次）成功治療膿腫分枝桿菌肺炎的報(bào)道［34］。奧馬環(huán)素對8～17歲兒童急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性肺炎的Ⅲ期研究［35］可為兒童及青少年奧馬環(huán)素給藥方案、安全性和有效性提供數(shù)據(jù)。 3 四環(huán)素類抗菌藥物抗菌譜、抗菌活性、耐藥現(xiàn)狀和耐藥機(jī)制
3.1 抗菌譜和抗菌活性 四環(huán)素類抗菌藥物是廣譜抑菌劑，除覆蓋常見的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌外，對非典型病原體包括立克次體、支原體屬、衣原體屬等也有活性。新型四環(huán)素類抗菌藥物如替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大且減少耐藥性，尤其對多重耐藥菌有良好的抗菌活性，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococci，VRE）、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）的腸桿菌、碳青霉烯類耐藥腸桿菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、嗜麥芽窄食單胞菌、碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug-resistant Acinetobacter bauma-nnii，MDRAB）和泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensive-drug resistant Acinetobacter baumannii， XDRAB）等［36-38］。臨床常見四環(huán)素類抗菌藥物抗菌譜和抗菌活性見表2。  3.2 耐藥現(xiàn)狀 據(jù)中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng) 2021～2022年監(jiān)測報(bào)告［39-40］，在≤14歲兒童中，四環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、奧馬環(huán)素對金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，細(xì)菌敏感率分別為 91.0%、98.7%、100.0%、92.3%。替加環(huán)素和奧馬環(huán)素對糞腸球菌、肺炎鏈球菌也有良好的抗菌作用，細(xì)菌敏感率 >90%。但四環(huán)素和米諾環(huán)素對腸球菌耐藥率 >60%。米諾環(huán)素對洋蔥伯克霍爾德菌敏感率為 40.5%，較往年下降近 25%，對嗜麥芽窄食單胞菌敏感率 98.1%，與往年基本持平。在 ≤14歲兒童中，米諾環(huán)素、替加環(huán)素對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌敏感率 >75%，四環(huán)素和米諾環(huán)素對鮑曼不動桿菌敏感率分別為 65.4%、82.7%，顯著優(yōu)于成人，奧馬環(huán)素對肺炎克雷伯菌也有良好抗菌作用，細(xì)菌敏感率 >85%，大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌則缺少奧馬環(huán)素折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，因此沒有敏感性數(shù)據(jù)。目前也沒有依拉環(huán)素藥敏折點(diǎn)和藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)。3.3 耐藥機(jī)制 四環(huán)素類抗菌藥物主要的耐藥機(jī)制有2種：一是細(xì)菌獲得外排基因，特別是 tet（K） 和 tet（B），導(dǎo)致外排泵高表達(dá)，增加四環(huán)素類抗菌藥物外排從而減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度；另一是攜有核糖體保護(hù)基因的細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)胞質(zhì)蛋白，最常見基因型 tet（M） 和 tet（O），阻斷四環(huán)素類抗菌藥物與核糖體結(jié)合，從而逃逸藥物對細(xì)菌蛋白合成的抑制作用［41］。核糖體保護(hù)機(jī)制通常在革蘭陽性菌中更常見，外排泵機(jī)制在革蘭陰性菌中常見［42］。其他，核糖體靶位的修飾和酶的失活這兩個次要機(jī)制也參與四環(huán)素類耐藥機(jī)制的形成［43］。新型四環(huán)素類是通過 C7、C9位結(jié)構(gòu)修飾從而避開外排泵和核糖體蛋白保護(hù)這兩個主要的耐藥機(jī)制。4 四環(huán)素類抗菌藥物在兒童感染性疾病中的應(yīng)用
4.1 肺炎（pneumonia） 兒童CAP常見的非病毒病原包括肺炎支原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌等。醫(yī)院內(nèi)肺炎包括醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，常見病原包括金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌屬細(xì)菌和銅綠假單胞菌等［44］。四環(huán)素類抗菌藥物一般不作為兒童肺炎的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性治療首選藥物，8歲及以上兒童輕癥 CAP可選擇多西環(huán)素或米諾環(huán)素單藥經(jīng)驗(yàn)性治療，療程建議 10 d。重癥或有合并其他耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)患者可選用四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合其他抗菌藥物，療程可酌情延長［45］。 對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥或治療 72 h無反應(yīng)的兒童肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia， MPP），推薦使用米諾環(huán)素或多西環(huán)素治療［46］。網(wǎng)狀 meta分析顯示，米諾環(huán)素和多西環(huán)素治療 MPP的綜合療效和 24 h、48 h退熱率均優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物［47］。由流感嗜血桿菌、不產(chǎn)酶的腸桿菌和肺炎克雷伯菌感染引起的肺炎，可選擇米諾環(huán)素或多西環(huán)素［48］。泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌所致的肺炎，替加環(huán)素應(yīng)與碳青霉烯類、氨基糖苷類、多黏菌素等聯(lián)合應(yīng)用［49］。嗜麥芽窄食單胞菌感染引起的肺炎，可選擇替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療［49］。依拉環(huán)素對嗜麥芽窄食單胞菌抗菌作用的體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)很少。奧馬環(huán)素與其他四環(huán)素類相比，對嗜麥芽窄食單胞菌體外活性有限［50］。CRE 和碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染引起的醫(yī)院內(nèi)肺炎，替加環(huán)素、依拉環(huán)素可作為替代選擇，療程一般 7d以上，與碳青霉烯類、多黏菌素等聯(lián)合應(yīng)用較單藥治療能獲得更高的臨床治愈率［51］。針對 CRAB、 MDRAB感染，可在大劑量舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制劑基礎(chǔ)上，加用米諾環(huán)素或替加環(huán)素作為聯(lián)合療法組成部分［51］。奧馬環(huán)素對鮑曼不動桿菌有良好的抑制活性，在 MIC≤8 mg/L時對所有菌株均有抑制作用，對 CRAB的 MIC90值為 4 mg/L［52］，在感染危及生命或無其他抗菌藥物可用時，臨床應(yīng)權(quán)衡利弊，決定是否選用奧馬環(huán)素。依拉環(huán)素對 CRAB 的 MIC 比替加環(huán)素低 2～8 倍 ［38］，但由于替加環(huán)素和依拉環(huán)素的 PK 特征不同，二者 MIC 分布差異的臨床意義尚不明確，依拉環(huán)素上市后治療 CRAB 感染療效亦有待觀察。甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌可選擇米諾環(huán)素和多西環(huán)素。替加環(huán)素對 MRSA敏感度幾乎100%［43］，醫(yī)院內(nèi)肺炎病情嚴(yán)重或存在死亡風(fēng)險(xiǎn)、肺炎鏈球菌菌血癥、有 MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)且無其他替代藥物時，可使用替加環(huán)素治療［53］。4.2 皮膚和皮膚軟組織感染（skin and soft-tissue infections，SSTIs） MRSA是急性細(xì)菌性SSTIs的常見病原。SSTIs尤其是化膿性感染經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)覆蓋 MRSA［54］?？诜委熞伤苹虼_診 MRSA所致的SSTIs，可選擇米諾環(huán)素或多西環(huán)素［54］，療程一般為 7～14 d，具體根據(jù)局部恢復(fù)情況確定。靜脈治療疑似或確診 MRSA所致的SSTIs，在沒有其他替代藥物時可選擇替加環(huán)素［54］。奧馬環(huán)素已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療成人急性細(xì)菌性 SSTIs［55］。四環(huán)素類抗菌藥物不僅能夠抑制痤瘡丙酸桿菌生長，同時能發(fā)揮非特異性抗炎的作用，是治療痤瘡常用抗菌藥物。對于中、重度青春期尋常痤瘡患者，在聯(lián)合使用過氧化苯甲酰及非抗菌外用藥物的同時，可予第二代四環(huán)素類抗菌藥物口服治療［56］。8歲及以上兒童中、重度尋常痤瘡，可予米諾環(huán)素每次 50～100 mg，每日1次或每日2次；多西環(huán)素每次 50～100 mg，每日1次或每日2次，或 150 mg，每日１次；四環(huán)素每次 500 mg，每日2次［57］。為避免增加抗菌藥物耐藥性，尋常痤瘡患者口服抗菌藥物一般不超過 3～4個月［57］。四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合外用藥物治療中度至重度玫瑰痤瘡患者，平均治療時間為 8～12周，眼型玫瑰痤瘡可延長至 6個月［58］。4%米諾環(huán)素局部用泡沫劑已于 2019年被 FDA 批準(zhǔn)上市用于 9歲及以上的中重度痤瘡患者［59］，國內(nèi)有軟膏劑型。4.3 腹腔感染（intra-abdominal infections，IAIs） 兒童腹腔感染包括腹腔臟器感染及臟器內(nèi)外腔隙感染，相關(guān)的疾病有闌尾炎、消化道穿孔、膽管感染、腹膜炎等［60］。病原學(xué)以革蘭陰性菌為主，包括腸桿菌科細(xì)菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，革蘭陽性菌以屎腸球菌、鏈球菌常見［61］。對于重癥腹腔感染，替加環(huán)素一般不推薦單獨(dú)使用，但若是由產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL酶）的CRE分離菌株引起的非危重腹腔感染的兒童，可嘗試進(jìn)行單藥治療［62］。針對CRE和CRAB引起的腹腔感染，替加環(huán)素可作為多藥聯(lián)合治療的選擇之一，與頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、多黏菌素等聯(lián)合［63］。根據(jù)感染程度、部位及全身狀況，療程5～14 d［60］。針對 MDRAB、XDRAB感染，可選擇米諾環(huán)素或替加環(huán)素與其他抗菌藥聯(lián)合治療［49］。依拉環(huán)素對常見病原體引起的成人腹腔感染較替加環(huán)素有更好的療效和耐受性，但兒童數(shù)據(jù)缺乏。4.4 血流感染（blood stream infections，BSIs） 兒童BSIs以葡萄球菌屬等革蘭陽性菌感染常見，革蘭陰性菌以腸桿菌科細(xì)菌和肺炎克雷伯菌多見，其次是嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等［64］。米諾環(huán)素、替加環(huán)素等對CRE和CRAB具有良好的抗菌活性，但以上藥物常規(guī)劑量下血藥濃度低，單藥治療的失敗率較高，不推薦作為首選藥物。針對CRE引起的中重度BSIs，可使用米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類、多黏菌素、氨基糖苷類等的兩藥聯(lián)合方案，必要時可予三藥聯(lián)合方案，療程通常為2 周［65］。對于CRAB、MDRAB或 XDRAB所致的BSIs，可采用以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素或替加環(huán)素的聯(lián)合方案［66］。針對嗜麥芽窄食單胞菌所致的BSIs，可使用以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合加倍劑量替加環(huán)素、米諾環(huán)素［51，67］。 4.5 泌尿系統(tǒng)感染（urinary tract infections，UTIs） 兒童UTIs病原以革蘭陰性菌為主，首位病原菌為腸桿菌科細(xì)菌、其次是肺炎克雷伯桿菌。革蘭陽性菌以糞腸球菌、屎腸球菌多見［64］。解脲脲原體、沙眼衣原體、生殖支原體等非典型病原體也有一定比例。四環(huán)素類抗菌藥物尿藥濃度低，一般不推薦作為尿路感染首選治療藥物。對VRE引起復(fù)雜性尿路感染，可以選擇替加環(huán)素［68］。針對 CRE和 CRAB引起的復(fù)雜性尿路感染以及尿路感染來源的全身膿毒癥，在無更好選擇的情況下，也可選擇替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素、氨基糖苷類等其他藥物［45］。針對非典型病原體引起的 UTIs，四環(huán)素類抗菌藥物是一線治療藥物選擇：解脲脲原體感染可選擇米諾環(huán)素或多西環(huán)素連續(xù)用藥 10～14 d；沙眼衣原體感染可選擇多西環(huán)素連用 7 d或米諾環(huán)素連用 10～14 d；生殖支原體感染可選擇多西環(huán)素連用 7 d，之后阿奇霉素序貫治療 5 d［69］。4.6 其他感染性疾病 急性Q熱是胞內(nèi)菌伯氏立克次體感染引起的人畜共患疾病。多西環(huán)素是首選治療藥物，療程2周。慢性Q熱可采用多西環(huán)素聯(lián)合羥氯喹治療，療程取決于病情恢復(fù)情況以及 IgG 滴度下降情況［70］。恙蟲病是由恙蟲病東方體感染引起的自然疫源性疾病。恙蟲病東方體專性細(xì)胞內(nèi)寄生，只有進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物才有效，四環(huán)素類是推薦治療藥物之一。多西環(huán)素能迅速控制恙蟲病東方體，已成為首選治療藥物，療程 7～10 d，若每日只給單次劑量或療程不足可導(dǎo)致復(fù)發(fā)［71］。奴卡菌病是罕見但嚴(yán)重的機(jī)會性感染，常發(fā)生在免疫缺陷或有慢性結(jié)構(gòu)性肺病的人群。約 75% 有肺部病變，也可導(dǎo)致四肢、腦、縱隔等肺外損害。米諾環(huán)素和奧馬環(huán)素對奴卡菌屬均有效［72］，米諾環(huán)素對奴卡菌抗菌活性最佳，是磺胺類藥物過敏患者的替代口服藥物。替加環(huán)素對大多數(shù)諾卡菌有活性［73］。療程通常需要6～12 個月。布魯菌病是由布魯氏菌感染引起的人畜共患傳染病，目前推薦的治療方案包括多西環(huán)素、利福平、喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物的二聯(lián)或三聯(lián)組合方案。磺胺類過敏的 8 歲以上兒童可用多西環(huán)素替代，療程 6 周［74］。體外實(shí)驗(yàn)證明替加環(huán)素和米諾環(huán)素可抑制布魯氏菌［75-76 ］。米諾環(huán)素和利福平組合方案可安全應(yīng)用于 8 歲以下兒童患者［77］。鼠疫是由鼠疫耶爾森菌感染引起、在嚙齒動物等宿主動物間流行的一種自然疫源性疾病，分為肺鼠疫、腺鼠疫、咽鼠疫和敗血性鼠疫等類型。一線治療藥物是氨基糖苷類、喹諾酮類等，四環(huán)素類可作為替代藥物。兒童鼠疫可選用多西環(huán)素治療［78］，其中腺鼠疫和咽鼠疫亦可選米諾環(huán)素［79］。對于兒童暴露前后的預(yù)防，多西環(huán)素和米諾環(huán)素可作為一線藥物［79］。對于新生兒肺鼠疫和敗血癥型鼠疫，或暴露后預(yù)防，多西環(huán)素可作為二線治療藥物［79］。霍亂是由霍亂弧菌感染引起的急性腸道傳染病?？蛇x擇多西環(huán)素 6 mg/kg單次口服［80］，或每次 2～3 mg/kg，每12h１次，口服，單次最大劑量不超過 100 mg，療程 3 d［81］。萊姆病是一種經(jīng)蜱叮咬傳播由伯氏疏螺旋體感染所致的人獸共患自然疫源性疾病，常損害皮膚、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)和心臟等組織器官，可發(fā)生移行性紅斑、螺旋體淋巴細(xì)胞瘤或慢性萎縮性肢端皮炎、腦神經(jīng)病變或神經(jīng)根病等合并癥［82］。抗菌治療可選擇多西環(huán)素，療程因階段不同或合并癥不同而有差異。建議游走性紅斑療程 10～21 d，面神經(jīng)麻痹、顱神經(jīng)病變療程 14～21 d，關(guān)節(jié)炎療程 28 d，慢性萎縮性肢皮炎 21～28 d，心臟萊姆病 14～21 d［82-83］。非結(jié)核分枝桿菌 （non-tuberculous mycobac-teria， NTM） 是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外其他分枝桿菌的統(tǒng)稱，NTM分為慢生長分枝桿菌和快生長分枝桿菌。多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素對快生長的 NTM有較強(qiáng)的抗菌活性，可推薦用于兒童［84］。體外研究發(fā)現(xiàn)奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素對快生長 NTM具有良好的抗菌活性［85］，可酌情選用。 5 四環(huán)素類抗菌藥物的不良反應(yīng)
四環(huán)素類抗菌藥物在兒童中的安全性與成人報(bào)道相當(dāng)，對于8歲以下兒童患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注胃腸道反應(yīng)、牙齒永久性染色、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、可逆性骨生長抑制等不良反應(yīng)。 5.1 常見的不良反應(yīng) 胃腸道不良反應(yīng)是四環(huán)素類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、腹痛、胰腺炎等。兒童應(yīng)用替加環(huán)素引起惡心和嘔吐的發(fā)生率較高［31］?？诜沫h(huán)素類滯留于食管會引起藥物性食管炎、食管潰瘍，建議大量喝水送服，避免服藥后立即平臥。四環(huán)素類抗菌藥物對鈣有高親和力，可沉積在胎兒、新生兒和兒童的生長骨及牙齒中，導(dǎo)致牙齒永久性著色，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，以及可逆性骨生長抑制。但與其他四環(huán)素類抗菌藥物相比，短療程使用多西環(huán)素引起牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)相對低［86］。由于皮膚組織中藥物濃度高，四環(huán)素類光敏反應(yīng)發(fā)生率較高，多西環(huán)素較常見，用藥期間應(yīng)避免直接暴露于日光，可通過穿防護(hù)衣物、使用防曬霜來減少光敏反應(yīng)的發(fā)生［87］。5.2 少見的不良反應(yīng) 四環(huán)素類抗菌藥物很少引起超敏反應(yīng)，但米諾環(huán)素相對多見［88］。長期大劑量給予四環(huán)素類抗菌藥物可引起嚴(yán)重肝損，其機(jī)制可能與四環(huán)素引起線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激或細(xì)胞凋亡有關(guān)［89］。四環(huán)素類抗菌藥物會抑制蛋白質(zhì)合成，增加氨基酸代謝引起的氮質(zhì)血癥，原有腎功能不全者可能會進(jìn)一步加重腎功能損害。多西環(huán)素的肝腎毒性較少見［90］。其他不太常見的不良反應(yīng)，如替加環(huán)素引起劑量依賴性血液系統(tǒng)異常［91］，米諾環(huán)素引起劑量相關(guān)性眩暈［92］、藥物性狼瘡［93］，米諾環(huán)素和多西環(huán)素引起特發(fā)性顱內(nèi)高壓［94-95］等。6 四環(huán)素類抗菌藥物兒童超說明書應(yīng)用建議
由于四環(huán)素類抗菌藥物可能導(dǎo)致牙齒染色和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，第一代和第二代四環(huán)素類抗菌藥物說明書均強(qiáng)調(diào)僅適用于 8歲及以上兒童。但現(xiàn)有的研究提示，多西環(huán)素的鈣親和力較低，短期使用導(dǎo)致牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)較低［96］。因此，臨床若有必要，在權(quán)衡利弊后，可在所有年齡段兒童使用，但療程不超過 21 d［97］。米諾環(huán)素治療 8歲以下患兒的用藥安全性也得到了越來越多的研究證實(shí)，短期應(yīng)用同樣未發(fā)生明顯的牙齒變色、牙釉質(zhì)發(fā)育不全、皮膚色素沉著和肝腎功能損害等情況［98］，必要時也可短期使用，療程不超過 21 d。第三代四環(huán)素如替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素在兒童應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)尚需積累。在危及生命的感染或無其他抗菌藥物可用時，可經(jīng)臨床綜合評估后決定是否使用。 臨床確需超說明書使用時，應(yīng)向患兒或家屬、監(jiān)護(hù)人告知超說明書用藥的理由、治療方案、預(yù)期效果以及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，征得患兒或家屬同意并簽署知情同意后使用。建議用藥前向所屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理部門備案，并服從相應(yīng)的管理。 本專家共識制定的主要目的是提升兒科醫(yī)師對四環(huán)素類抗菌藥物的認(rèn)識，為臨床決策的制定、抗菌藥物合理選擇等提供參考。鑒于該類藥物兒童應(yīng)用的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)尚不足，超說明書使用的循證證據(jù)需要繼續(xù)積累，臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合兒童的實(shí)際情況制定個體化的治療方案。后續(xù)需要關(guān)注的問題包括：（1）定期評估，防控風(fēng)險(xiǎn)：建立四環(huán)素類抗菌藥物的臨床監(jiān)測和定期評估制度，臨床專家要與藥學(xué)專家就療效和出現(xiàn)的可能不良反應(yīng)保持溝通，關(guān)注不合理或不安全用藥。（2）開展真實(shí)世界研究，從多中心大樣本兒科人群中觀察四環(huán)素類抗菌藥物的近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，并及時總結(jié)發(fā)布，為兒科臨床提供更多的信息。（3）關(guān)注四環(huán)素類抗菌藥物的臨床和基礎(chǔ)研究，包括不良反應(yīng)發(fā)生和預(yù)防、動態(tài)監(jiān)測耐藥變遷以及抗感染外的作用（免疫調(diào)節(jié)、抗炎及阻止病理損傷）等，探討其可能機(jī)制，為未來四環(huán)素類抗菌藥物在兒科臨床應(yīng)用提供更多的循證證據(jù)。參考文獻(xiàn) (略) （2024-07-12收稿）
|
