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與危機(jī)相關(guān)的細(xì)胞死亡需要同時(shí)激活兩種不同但功能上相互關(guān)聯(lián)的先天免疫感應(yīng)通路。cGAS識(shí)別釋放到細(xì)胞質(zhì)中的核DNA species 作為斷裂-融合-橋(BFB)循環(huán)的副產(chǎn)物，并啟動(dòng)幾種ISGs的表達(dá)。ZBP1被誘導(dǎo)，并通過檢測(cè)來自去保護(hù)端粒的TERRA分子進(jìn)一步增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)。這觸發(fā)了ZBP1在線粒體上的自我寡聚，形成能夠激活MAVS的細(xì)絲。激活DNA-RNA感知途徑導(dǎo)致I型IFN和其他炎癥細(xì)胞因子的慢性產(chǎn)生，負(fù)責(zé)消除端粒不穩(wěn)定的異常細(xì)胞。來源：Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8端粒和線粒體如何交流促進(jìn)炎癥的發(fā)現(xiàn)為預(yù)防和治療癌癥以及其他衰老的有害后果開辟了新的可能性。隨著年齡的增長，我們的染色體末端，即端粒，逐漸縮短。現(xiàn)在，索爾克的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒變得非常短時(shí)，它們與細(xì)胞的動(dòng)力源——線粒體進(jìn)行交流。這種通訊觸發(fā)了一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并引發(fā)了炎癥反應(yīng)，從而破壞了原本可能變成癌細(xì)胞的細(xì)胞。端粒保護(hù)染色體的末端免受損傷。這張圖片顯示了在 DNA 修復(fù)活動(dòng)中端粒(綠色)和 DNA (藍(lán)色)；（圖片來源: 索爾克研究所，Credit：Salk Institute）這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2023年2月8日的《自然》雜志上，可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)防和治療癌癥的新方法，以及設(shè)計(jì)更好的干預(yù)措施來抵消衰老的有害后果。這一發(fā)現(xiàn)是co-senior作者和索爾克教授 Jan Karlseder 和 Gerald Shadel 合作的結(jié)果，他們合作研究他們?cè)谘装Y信號(hào)通路中發(fā)現(xiàn)的相似性。Karlseder 的實(shí)驗(yàn)室研究端粒生物學(xué)和端粒如何防止癌癥的形成。沙德爾的實(shí)驗(yàn)室研究線粒體在人類疾病、衰老和免疫系統(tǒng)中的作用。“我們很興奮地發(fā)現(xiàn)端粒與線粒體對(duì)話,”唐納德和達(dá)琳 · 希利椅的持有者卡爾塞德說?！八鼈?cè)诳刂屏己玫纳镞^程中明顯協(xié)同作用，啟動(dòng)細(xì)胞通路，殺死可能導(dǎo)致癌癥的細(xì)胞?！?/span>當(dāng)端?？s短到不能再保護(hù)染色體免受損傷的程度時(shí)，就會(huì)發(fā)生一個(gè)被稱為“危機(jī)”的過程，細(xì)胞就會(huì)死亡。這種有益的自然過程去除端粒非常短和基因組不穩(wěn)定的細(xì)胞，并被認(rèn)為是對(duì)抗癌癥形成的強(qiáng)大屏障。Karlseder 和這項(xiàng)研究的第一作者 Joe Nassour 是 Karlseder 實(shí)驗(yàn)室的高級(jí)研究員，他們先前發(fā)現(xiàn)處于危機(jī)中的細(xì)胞通過一種被稱為自噬的過程被移除，在這個(gè)過程中，身體會(huì)自我清除受損的細(xì)胞。在這項(xiàng)研究中，研究小組想知道在端粒極短的危機(jī)期間，自噬依賴性細(xì)胞死亡程序是如何被激活的。通過使用人類皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行基因篩選，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了相互依賴的免疫感應(yīng)和炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑(類似于免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒的途徑) ，這些途徑在危機(jī)期間對(duì)細(xì)胞死亡至關(guān)重要。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)來自短端粒的 RNA 分子以一種獨(dú)特的方式激活線粒體外表面稱為 ZBP1和 MAVS 的免疫傳感器。這些發(fā)現(xiàn)證明了端粒、線粒體和炎癥之間的重要聯(lián)系，并強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞如何能夠繞過危機(jī)(從而避免破壞)并在通路不能正常工作時(shí)變成癌癥。“端粒、線粒體和炎癥是衰老的三個(gè)標(biāo)志，這三個(gè)標(biāo)志最常被單獨(dú)研究,”沙德爾說，“我們的研究結(jié)果表明，受壓的端粒向線粒體發(fā)送 RNA 信息，從而引起炎癥，這突出表明，我們需要研究這些特征之間的相互作用，以充分了解衰老，也許還需要進(jìn)行干預(yù)，以增加人類的健康壽命?！?/span>“癌癥的形成不是一個(gè)簡單的過程,”Nassour 說?！斑@是一個(gè)多步驟的過程，需要整個(gè)細(xì)胞進(jìn)行許多改變和變化。更好地理解端粒和線粒體之間的復(fù)雜通路可能會(huì)促進(jìn)未來新型癌癥治療方法的發(fā)展?！?/span>接下來，科學(xué)家計(jì)劃進(jìn)一步研究這些通路的分子基礎(chǔ)，并探索針對(duì)這些通路預(yù)防或治療癌癥的治療潛力。在這個(gè)例子中，縮短的端粒被表示為兩個(gè)火花的末端。端粒向線粒體發(fā)出炎癥通訊信號(hào)，表現(xiàn)為火花路徑。端粒到線粒體的通訊激活免疫系統(tǒng)，破壞可能變成癌細(xì)胞的細(xì)胞。（圖片來源: 索爾克研究所，Credit：Salk Institute）Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8https://www./news-release/telomeres-mitochondria-and-inflammation-oh-my-three-hallmarks-of-aging-work-together-to-prevent-cancer/
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