2019年1月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis”的研究報(bào)告揭示自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，并且指出阻斷這種過程的療法本想是抑制癌癥。

在細(xì)胞中，端粒保護(hù)染色體的末端，并且在細(xì)胞不斷分裂和復(fù)制它們的DNA時(shí)阻止染色體的末端融合在一起。端粒丟失可能導(dǎo)致癌癥。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)沙克生物研究所的研究人員在研究端粒與癌癥之間關(guān)系的過程中取得了一項(xiàng)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)：一種稱為自噬的細(xì)胞回收過程通常被認(rèn)為是一種生存機(jī)制，但是實(shí)際上它促進(jìn)細(xì)胞死亡，從而阻止癌癥發(fā)生。他們揭示出自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，并且指出阻斷這種過程的療法本想是抑制癌癥，但是很可能在無意中促進(jìn)癌癥更早地發(fā)生。

圖片來自于Salk Institute。

論文通訊作者、沙克生物研究所分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Jan Karlseder說道，“這些結(jié)果是令人吃驚的。有許多檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞在分裂時(shí)失去控制和發(fā)生癌變，但是我們并未想到自噬是其中之一?！?/span>

當(dāng)細(xì)胞每次因分裂和生長(zhǎng)而復(fù)制它們的DNA時(shí)，它們的端粒會(huì)就會(huì)變短一些。一旦端粒變得如此短以至于它們無法再有效地保護(hù)染色體時(shí)，細(xì)胞就會(huì)得到一個(gè)停止無休止分裂的信號(hào)。但是有時(shí)，由于致癌性病毒或其他因素，細(xì)胞不會(huì)獲得這種信號(hào)并繼續(xù)分裂。由于端粒危險(xiǎn)性地變短或缺失，細(xì)胞進(jìn)入一種稱為危機(jī)（crisis）的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，未受保護(hù)的染色體能夠融合在一起并發(fā)生功能失調(diào)---這是一些癌癥的特征。

Karlseder及其團(tuán)隊(duì)想要更好地了解這種危機(jī)狀態(tài)---這是因?yàn)檫@種狀態(tài)經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞死亡從而阻止癌前細(xì)胞繼續(xù)成為充分發(fā)展的癌癥，同時(shí)也是因?yàn)檫@種有益的細(xì)胞死亡機(jī)制尚未得到充分的理解。

論文第一作者、Karlseder實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Joe Nassour說道，“很多研究人員認(rèn)為在危機(jī)狀態(tài)下發(fā)生的細(xì)胞死亡是通過細(xì)胞凋亡發(fā)生的。細(xì)胞凋亡和自噬是兩種類型的程序性細(xì)胞死亡。但沒有人通過開展實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證是否真的如此?！?/span>

為了研究這種危機(jī)狀態(tài)和隨后發(fā)生的細(xì)胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人體細(xì)胞進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。在這些實(shí)驗(yàn)中，他們將正常生長(zhǎng)的細(xì)胞與被迫進(jìn)入危機(jī)狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行了比較。通過讓各種限制生長(zhǎng)的基因（也稱為腫瘤抑制基因）失去功能，他們能夠讓這些細(xì)胞放縱地增殖，它們的端粒在此過程中變得越來越短。

為了了解是自噬還是細(xì)胞凋亡導(dǎo)致危機(jī)狀態(tài)下的大量細(xì)胞死亡，他們研究了細(xì)胞凋亡和自噬的形態(tài)學(xué)和生化標(biāo)志物。盡管這兩種機(jī)制都是導(dǎo)致正常生長(zhǎng)的細(xì)胞中發(fā)生少數(shù)細(xì)胞死亡的原因，但是自噬仍然是危機(jī)狀態(tài)下細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，它導(dǎo)致更多的細(xì)胞死亡。

這些研究人員探究了當(dāng)阻止處于危機(jī)狀態(tài)下的細(xì)胞中的自噬時(shí)會(huì)發(fā)生什么。結(jié)果是令人吃驚的：當(dāng)不能夠通過自噬阻止細(xì)胞死亡時(shí)，處于危機(jī)狀態(tài)下的細(xì)胞不知疲倦地增殖。此外，當(dāng)他們觀察這些細(xì)胞的染色體時(shí)，它們?nèi)诤显谝黄鸩⑶野l(fā)生變形，這表明在癌細(xì)胞中觀察到的這種類型的嚴(yán)重DNA損傷在發(fā)生，并且揭示出自噬是一種重要的早期癌癥抑制機(jī)制。

最后，這些研究人員測(cè)試了當(dāng)在正常細(xì)胞中誘導(dǎo)特定類型的DNA損傷（不論是在染色體末端，還是在染色體中間的區(qū)域）時(shí)會(huì)發(fā)生什么。端粒丟失的細(xì)胞激活自噬，然而DNA損傷在其他染色體區(qū)域發(fā)生的細(xì)胞激活細(xì)胞凋亡。這表明細(xì)胞凋亡不是破壞因DNA損傷而可能變成癌前細(xì)胞的細(xì)胞的唯一機(jī)制，并且端粒和自噬之間存在著直接的交談。

這項(xiàng)研究表明，自噬不是一種促進(jìn)癌細(xì)胞不受控制生長(zhǎng)的機(jī)制（通過吞噬其他細(xì)胞來回收原材料），相反，它實(shí)際上阻止這樣的生長(zhǎng)。如果沒有自噬，那些失去其他安全措施（比如腫瘤抑制基因）的細(xì)胞，就會(huì)進(jìn)入一種危機(jī)狀態(tài)：細(xì)胞無法控制生長(zhǎng)和大量的DNA損傷，最終往往會(huì)導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。（正如2015年的一項(xiàng)發(fā)表在Molecular Cell期刊上的標(biāo)題為“Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates”的論文所報(bào)道的那樣，一旦癌癥開始產(chǎn)生，阻斷自噬可能仍然是一種讓腫瘤挨餓的有效策略。）

Karlseder補(bǔ)充道，“這項(xiàng)研究是令人興奮的，這是因?yàn)樗砹嗽S多全新的發(fā)現(xiàn)。在此之前，我們并不知道細(xì)胞能否在危機(jī)狀態(tài)下存活下來；我們不知道自噬是否參與危機(jī)狀態(tài)下的細(xì)胞死亡；我們當(dāng)然不知道自噬如何阻止遺傳損傷的積累。這開辟了一個(gè)我們渴望追求的全新研究領(lǐng)域。”

接下來，這些研究人員計(jì)劃更密切地研究細(xì)胞死亡途徑的不同選擇：染色體末端（即端粒）的損傷導(dǎo)致自噬，而染色體其他部分的損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

參考資料： 

Joe Nassour et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0885-0.

https://www./articles/s41586-019-0885-0