王 強(qiáng)1，尚佳偉1，陸 優(yōu)2，陸榮柱1,*

（1. 江蘇大學(xué) 醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生檢驗(yàn)系，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；

2. 連云港詩碧曼生物科技有限公司技術(shù)部，江蘇 連云港 222200）

隨著生活節(jié)奏的加快、工作強(qiáng)度的不斷加大，雄激素源性脫發(fā)（脂溢性脫發(fā)）、斑禿等脫發(fā)性疾病不斷增多，且呈年輕化趨勢。這類脫發(fā)有礙容顏、影響美觀，更容易給患者帶來巨大的精神壓力和心理負(fù)擔(dān)，進(jìn)而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。在脫發(fā)治療中，臨床常用的西藥是米諾地爾和非那雄胺，但兩種藥物停藥后均易復(fù)發(fā)，還可引起皮膚刺激、頭皮瘙癢、面部和手部的多毛癥、頭暈、厭食、心動過速等副作用［1］。另外，毛發(fā)移植雖有一定治療效果，但因手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高且需多次手術(shù)也限制其臨床應(yīng)用。針灸等非藥物治療的效果也不理想。

近年來，運(yùn)用中藥等植物提取物治療脫發(fā)的研究報道越來越多，這些植物源成分相對安全有效、使用方便。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪、何首烏、女貞子、菟絲子等單用或混合使用能夠刺激體外培養(yǎng)小鼠毛囊的生長，增加毛囊數(shù)量，加快毛發(fā)再生速度［2-4］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)由側(cè)柏葉、何首烏、女貞子、川芎、菟絲子等中草藥組成的防脫育發(fā)液可明顯促進(jìn)脫發(fā)患者的毛發(fā)生長［5］。為此，本文總結(jié)近年國內(nèi)外關(guān)于植物提取物在生發(fā)育發(fā)中的研究成果，概述植物提取物對毛囊細(xì)胞信號通路的調(diào)控作用機(jī)制，以期為植物提取物在生發(fā)育發(fā)中的作用機(jī)制和臨床脫發(fā)治療藥劑開發(fā)提供理論依據(jù)。

01

毛發(fā)生長周期及體外毛囊模型

毛囊是皮膚的附屬器官，用以生長和固定毛發(fā)，分為漏斗部、毛囊峽部和毛球部，由內(nèi)到外包括屬于上皮成分的內(nèi)根鞘、外根鞘和真皮成分的真皮鞘與毛乳頭組成。毛發(fā)的生長取決于毛囊的周期性變化，包括生長期（Anagen）、退行期（Catagen）和休止期（Telogen）三個階段。生長期是毛發(fā)生長的最活躍時期，但隨著毛囊退化漸漸進(jìn)入退行期，最終進(jìn)入休止期，該期毛囊沒有明顯的增殖、分化。當(dāng)大量的生長期毛發(fā)受到刺激而停止生長時，就會進(jìn)入退行期和休止期，從而引起脫發(fā)。毛發(fā)生長障礙可以歸因于毛囊正常生長周期的改變。毛囊的周期性變化受多種因素的調(diào)控，包括生長因子、細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽、藥物和環(huán)境污染等，這些因素決定著毛發(fā)的生長。由于體內(nèi)影響毛囊生長的因素多而且很難精確控制，在體內(nèi)研究毛囊的生長規(guī)律存在許多困難，所以重建毛囊體外模型是研究毛發(fā)生長的重要途徑。毛囊體外模型可以經(jīng)歷體內(nèi)毛囊類似的生長期、退行期和休止期的變化，廣泛用來研究細(xì)胞因子或藥物對毛囊生物學(xué)的影響，觀察藥物對毛囊生長速度和周期變化的影響及作用機(jī)制。毛囊研究結(jié)合了系統(tǒng)生物學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等，是研究毛發(fā)生長常用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。嚙齒類動物不僅具有與人類相同的毛囊結(jié)構(gòu)，同時也都有完整的毛發(fā)生長周期。所以應(yīng)用小鼠或大鼠以及人頭皮體外毛囊模型［2, 6］探討毛發(fā)生長發(fā)育的調(diào)控機(jī)制以及影響毛囊生長的因素，對于脫發(fā)的治療具有重要意義?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)眾多植物提取物或其活性成分可以通過調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞信號通路來調(diào)控毛囊生長周期，進(jìn)而調(diào)節(jié)毛發(fā)的生長和發(fā)育。

02

常見植物提取物或其活性成分對毛囊細(xì)胞信號通路調(diào)節(jié)的作用機(jī)制

不同信號通路在毛囊的生長期、退行期和休止期發(fā)揮著不同的作用（圖1），其中Wnt信號通路、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、角質(zhì)細(xì)胞生長因子（Keratinocyte growth factor，KGF）、肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、5α-還原酶等在毛囊生長期發(fā)揮主要作用；胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、音猬因子（Sonic Hedgehog，Shh）蛋白、KGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transformation growth factor，TGF-β）等決定毛囊從生長期向退行期的轉(zhuǎn)化；而到了退行期向生長期轉(zhuǎn)變過程中，HGF、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等又發(fā)揮重要作用［1,7］，因而這些信號蛋白就成為植物化學(xué)物防治脫發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2. 1 5α-還原酶

在雄激素源性脫發(fā)中起重要作用的是二氫睪酮（DHT），它是睪酮的代謝物。雄激素源性脫發(fā)患者頭皮和血清中二氫睪酮水平以及5α-還原酶的數(shù)量和活性均高于正常人群，其毛囊中睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮的能力也隨之增加。因?yàn)槊抑械?α-還原酶介導(dǎo)睪酮向二氫睪酮轉(zhuǎn)化，故而使用非那雄胺等5α-還原酶抑制劑可以延長毛囊的生長期、防止脫發(fā)并促進(jìn)毛發(fā)的生長［8］。小鼠動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參（Panax ginseng C. A.Meyer）提取物［9］、女貞子（Ligustrum lucidum Ait.）醇提取物［10］也可以抑制5α-還原酶活性，降低皮膚組織中二氫睪酮含量，促進(jìn)毛發(fā)生長。此外無花果（Ficuscarica Linn.）、迷迭香（Rosmarinus officinalis）［11］、靈芝（Ganoderma lucidum）、何首烏（Polygonum multiflori）、側(cè)柏葉（Cacumen platycladi）和鎖陽（Cynomorium songaricum）等植物提取物對5α-還原酶也具有抑制作用，因而在防脫育發(fā)中具有較大的開發(fā)前景［12］。

2. 2 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路是調(diào)控毛囊的形態(tài)發(fā)生和毛發(fā)周期的關(guān)鍵信號通路［13］。在調(diào)節(jié)毛囊形態(tài)過程中，Wnt信號通路可以通過調(diào)節(jié)Wnt蛋白的表達(dá)、Wnt蛋白與受體的結(jié)合、β-catenin蛋白的聚集和轉(zhuǎn)位等多個環(huán)節(jié)來調(diào)控毛囊的生長。山茱萸提取物（Morroniside）能夠激活體外培養(yǎng)的人毛囊外根鞘細(xì)胞（ORSCs）中的Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移［6］。局部外用香草酸甲酯可以通過誘導(dǎo)頭皮中Wnt/β-catenin的表達(dá)來增加女性雄激素性脫發(fā)的頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)質(zhì)量指數(shù)，且Wnt/β-catenin表達(dá)越多，頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)質(zhì)量指數(shù)的增加越多［14］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水飛薊提取物通過Akt和Wnt/catenin信號通路激活人表皮乳頭細(xì)胞，促進(jìn)毛發(fā)生長［15］。此外，黃芩苷（Baicalin）和輪葉金雞菊（M. verticillata）等植物提取物也可以激活Wnt信號通路，因而具備生發(fā)育發(fā)的開發(fā)前景。

2. 3 音猬因子（Sonic Hedgehog，Shh）蛋白

Shh蛋白可以調(diào)節(jié)毛囊的增殖和發(fā)育模式。在毛囊生長期，Shh表達(dá)升高，促進(jìn)毛發(fā)生長，阻斷Shh蛋白信號通路會破壞生長期的毛囊，引發(fā)毛發(fā)脫落，給處于休止期的毛囊補(bǔ)充外源Shh蛋白會誘導(dǎo)其進(jìn)入生長期。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)何首烏提取物能夠通過刺激Shh表達(dá)來促進(jìn)毛發(fā)生長［7］，側(cè)柏（Thuja orientalis）葉提取物也會使Shh蛋白表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)毛囊從休止期到生長期轉(zhuǎn)變，并阻止毛囊從生長期到退行期的轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)毛發(fā)的生長［16］。

2. 4 轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transformation growth factor，TGF-β）

TGF-β屬于多細(xì)胞生長因子家族，調(diào)控細(xì)胞增殖、識別、分化以及凋亡等多種細(xì)胞過程。TGF-β對哺乳動物毛囊周期性變化至關(guān)重要，可以通過誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入退行期以及促進(jìn)從退行期到休止期的轉(zhuǎn)化從而抑制毛發(fā)生長，并通過激活Caspase-3來促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而誘導(dǎo)毛囊由生長期進(jìn)入退行期，因此下調(diào)TGF-β就可以促進(jìn)毛發(fā)生長。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)稻米米糠（O.Sativa）超臨界CO2萃取提取物顯著降低TGF-β的表達(dá)，升高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和角質(zhì)細(xì)胞生長細(xì)胞因子（KGF），其促進(jìn)毛發(fā)生長的能力與3%米諾地爾相同［17］。旱蓮草（Eclipta alba）石油醚提取物通過下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，刺激毛囊角化細(xì)胞增殖［18］。7.81 μg/mL斑葉芒（Miscanthus sinensis）甲醇提取物可以下調(diào)人真皮乳頭細(xì)胞TGF-β1表達(dá)，上調(diào)肝細(xì)胞生長因子（HGF）和β-catenin，促進(jìn)細(xì)胞的增殖能力，1000 μg/mL提取物促進(jìn)C57BL/6小鼠毛發(fā)的生長［19］。

2. 5 成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）

FGF在毛囊周期中均起著至關(guān)重要的作用，其中FGF7可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖，何首烏提取物可誘導(dǎo)FGF7的表達(dá)，促進(jìn)毛發(fā)進(jìn)入生長期，增加毛發(fā)生長速度和毛囊數(shù)量［7］。而FGF5則是毛囊生長抑制因子，在毛囊周期的生長末期就會高表達(dá)，它是結(jié)束毛囊生長期、推動其進(jìn)入退行期的重要因子，抑制FGF5的基因表達(dá)或拮抗其活性能夠阻止毛囊進(jìn)入退行期，延長毛囊生長期，起到促進(jìn)毛發(fā)生長和防止脫發(fā)的作用［20］。地榆（Sanguisorba Officinalis）提取物、銀杏葉提取物和枇杷葉提取物能夠抑制FGF5活性，延長毛囊生長期，臨床研究也發(fā)現(xiàn)外用地榆提取物能夠減少休止期毛囊/生長期毛囊比率，發(fā)揮防止脫發(fā)的功效［21］。

2. 6 胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）

IGF-1結(jié)構(gòu)與胰島素類似，能夠維持毛囊生長期和防止細(xì)胞凋亡，刺激黑色素細(xì)胞、上皮細(xì)胞的增殖及毛囊的生長。動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)從淫羊藿苷（Icariin）［22］、半夏（Pinellia ternata）、冬葵（Malva verticillata L.）、黃芩苷（Baicalin）［23］、千金藤素（Cepharanthine）、白花八角（Illicium anisatum）、苦參（Sophora flavescens）、韭菜（Allium tuberosum Rottler.ex Spreng）［24］等植物中獲得的提取物能夠促進(jìn)IGF-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)毛囊生長，防止脫發(fā)。

2. 7 肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）

HGF是由α鏈和β鏈組成的多功能細(xì)胞因子，在細(xì)胞增殖分化、組織纖維化等方面起著重要作用。HGF大量存在于毛囊細(xì)胞的生長期階段，能夠促進(jìn)并延長這一階段，它也能刺激DNA合成和毛發(fā)生長，也可促進(jìn)體內(nèi)和體外的毛發(fā)生長。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究何首烏植物提取物［7］，人真皮乳頭細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)研究斑葉芒（Miscanthus sinensis）甲醇提取物［19］，均能夠促進(jìn)HGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)毛發(fā)生長。

總之，植物提取物或其活性成分可以通過調(diào)節(jié)以上細(xì)胞信號通路來調(diào)控毛囊生長周期（表1）。此外，植物提取物可以通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，p21激活激酶1（PAK-1），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與的血管生成，角質(zhì)細(xì)胞生長因子（KGF）［17］、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、核因子κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、干擾素γ（IFN-γ）等參與的炎癥反應(yīng)，抗氧化等作用機(jī)制促進(jìn)毛發(fā)生長［25］。

03

結(jié)語

中草藥植物提取物具有取材方便、制作工藝簡單、價格低廉的優(yōu)勢，與很多化妝品原料也具有良好的兼容性，這些植物提取物均具有抗氧化和（或）消炎抗菌的功效［26］，迷迭香、靈芝、人參、女貞子、鎖陽、無花果、何首烏和側(cè)柏葉等提取物都可以通過抑制5α-還原酶促進(jìn)毛發(fā)生長，已經(jīng)成為防脫育發(fā)制劑的先導(dǎo)藥物研發(fā)源泉［27］?，F(xiàn)有成果證明多種植物提取物或其活性成分具有顯著的防脫育發(fā)療效且副作用小，同時通過聯(lián)用人參、當(dāng)歸、何首烏等多種植物提取物制成的養(yǎng)發(fā)精華液、中藥育發(fā)液、防脫生發(fā)靈、中藥育發(fā)液等［10］復(fù)方中藥防脫化妝品，其功效也得到了社會認(rèn)可，具有良好的開發(fā)前景。但因部分研究缺乏質(zhì)量控制，也缺少法定的毒理學(xué)安全性評價以及缺乏對植物提取物成分的精確評價，因此在將來的研究中值得重點(diǎn)關(guān)注，為植物提取物治療脫發(fā)提供更加完整準(zhǔn)確的依據(jù)。

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