組會(huì)論文 | 基于多方面證據(jù)的臨床分類：評(píng)估和解讀拷貝數(shù)變異（CNV）

思糾 2024-04-17 發(fā)布于云南

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/醫(yī)見生信/

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? 醫(yī)見生信 ? 是中南大學(xué)“醫(yī)學(xué)遺傳與生物信息課題組”運(yùn)營的公眾號(hào)，本研究團(tuán)隊(duì)立足于帕金森病和孤獨(dú)癥為代表的神經(jīng)精神類疾病，利用計(jì)算生物學(xué)、生物信息學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的方法探究疾病發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)規(guī)律及發(fā)病機(jī)制，為其精準(zhǔn)防控和診療提供科學(xué)依據(jù)。在醫(yī)見生信，您可以訂閱我們團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的代表性論文，以及我們開發(fā)的整合疾病表型數(shù)據(jù)與遺傳信息的分析工具和數(shù)據(jù)庫。此外，我們每周都會(huì)分享組會(huì)論文、生信技術(shù)或生信心得，您可以訂閱任何您感興趣的合集。本課題組長期招聘多學(xué)科交叉的助理研究員（帶編制）、技術(shù)員（帶編制）和博士后，招收生物醫(yī)學(xué)背景的優(yōu)秀本科生攻讀碩士學(xué)位，歡迎您的加入~

01

背景介紹&關(guān)鍵問題

拷貝數(shù)變異（Copy Number Variant, CNV）的全基因組評(píng)估被建議作為產(chǎn)后評(píng)估智力障礙、發(fā)育遲緩、自閉癥譜系障礙和/或多發(fā)性先天性異常以及產(chǎn)前評(píng)估超聲觀察到結(jié)構(gòu)異常的胎兒的一級(jí)方法。雖然許多recurrent CNV（如兩側(cè)有節(jié)段重復(fù)的 CNV）已被很好地表征，但大多數(shù) CNV 都是獨(dú)特的，需要進(jìn)一步研究才能確定其潛在的臨床意義。但這項(xiàng)工作具有挑戰(zhàn)性，原因包括與發(fā)表的文獻(xiàn)和基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫中描述的臨床表型沒有關(guān)聯(lián)、關(guān)聯(lián)有限或相互矛盾。要對(duì) CNV 實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的臨床解讀，就必須采用一致的方法來評(píng)估 CNV 區(qū)域的基因組內(nèi)容，并將臨床上的發(fā)現(xiàn)與醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的結(jié)果聯(lián)系起來，最終的目標(biāo)是在不同實(shí)驗(yàn)室之間形成一致的、基于證據(jù)的臨床分類。實(shí)驗(yàn)室之間的不一致會(huì)給臨床醫(yī)生及其患者造成困擾，使他們無法自信地使用遺傳信息來進(jìn)行醫(yī)療決策。

2011版

2019版

為了協(xié)助評(píng)估 CNV 并促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)室分類和報(bào)告的一致性和透明度，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的臨床基因組資源（ClinGen）項(xiàng)目成立一個(gè)協(xié)作工作組，對(duì)現(xiàn)有的用于評(píng)估 CNV 的 ACMG 專業(yè)臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)（2011版）進(jìn)行了更新，最終開發(fā)了一個(gè)半定量的基于點(diǎn)的評(píng)分系統(tǒng)（2019版）。

02

兩個(gè)不同版本評(píng)級(jí)系統(tǒng)特點(diǎn)

兩版指南的大體區(qū)別在于：2011版的指南是三級(jí)分類系統(tǒng)，只適用于產(chǎn)前，而2019年版的指南是五級(jí)的半定量基于證據(jù)的分類系統(tǒng)，根據(jù)證據(jù)分值最終給各變異定級(jí)，適用于產(chǎn)前或者產(chǎn)后，適用范圍更廣。

2011版指南對(duì)于CNV致病性的分類為：

1. 致病性CNV：

包括文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫明確致病的；大的CNV包含了明確致病的小CNV；區(qū)間包含劑量敏感基因，功能與患者病因相關(guān)。

2. 不確定致病意義：

（1）可能致病（包括有報(bào)道但案例少；覆蓋致病基因但劑量敏感未知；符合家系遺傳共分離但生物學(xué)意義未知：新生突變/ 遺傳性自有表型（或輕微表型）的雙親之一）。

（2）不確定臨床意義（包括CNV內(nèi)包含基因，但基因功能未知；CNV在不同文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫之間定性相互矛盾）。

（3）可能為良性（包括區(qū)域內(nèi)沒基因；普通人群數(shù)據(jù)庫中有，但少見；不符合家系共分離）。

3. 良性CNV：

包括文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫明確其不致病或?yàn)槎鄳B(tài)性 1%。

2019版指南對(duì)于CNV的致病性分類為：

新制定的標(biāo)準(zhǔn)大致包括：基因組內(nèi)容；劑量敏感性的預(yù)測和整理；預(yù)測的功能效應(yīng)、與醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中患者的臨床重疊、病例和對(duì)照數(shù)據(jù)庫中的證據(jù)；患者 CNV 的遺傳模式。由于拷貝數(shù)損失和拷貝數(shù)增加之間的截然不同的性質(zhì)和內(nèi)在差異，分別為它們制定了不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。指南按照確實(shí)和重復(fù)分別有不同的證據(jù)鏈，每一條為一個(gè)證據(jù)鏈，每個(gè)證據(jù)鏈指南有建議分?jǐn)?shù)和最大分?jǐn)?shù)。根據(jù)最終分?jǐn)?shù)最終分?jǐn)?shù)可定“級(jí)”：

1. >= 0.99分：致病變異（P）：

（1）有數(shù)據(jù)庫報(bào)道的致病性CNV（特殊關(guān)注點(diǎn)：即使受檢者因表現(xiàn)度不同的表型不完全匹配也屬致病性CNV范疇）。

（2）與劑量敏感區(qū)域完全重疊的CNV。

（3）一段CNV里含多個(gè)基因，且包含至少一個(gè)基因?yàn)橐阎膭┝棵舾谢颍ㄌ厥怅P(guān)注點(diǎn)：即使其他基因都是意義未明基因也屬致病性CNV范疇）。

（4）大于5Mb的改變（特殊關(guān)注點(diǎn)：該區(qū)段若不包含CNV綜合征，應(yīng)該根據(jù)基因劑量敏感性綜合判斷）。

2. 0.98 ~ 0.90分：可能致病變異（LP）：

（1）已知的單倍劑量敏感基因（HI）里涉及5’端序列及編碼區(qū)的缺失（缺失指標(biāo)：2C-1）。

（2）在一個(gè)已知的單倍劑量敏感基因里涉及多個(gè)外顯子缺失（缺失指標(biāo)：2D-4）

（3）多個(gè)案例報(bào)道（不存在爭議的一致性報(bào)道）的高度特意表型涉及的明確基因出現(xiàn)的缺失或重復(fù)。

3. 0.89 ~ -0.89分：不確定意義變異（VUS）：

（1）CNV大小超出實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告大小閾值，但受影響的基因組間區(qū)內(nèi)不包含基因（類別1B）。

（2）被描述的CNV在少數(shù)病例里，且沒有被認(rèn)為是多態(tài)性（>1%）的頻率（類別4O，由于頻率低，而降低分?jǐn)?shù)）。

（3）CNV內(nèi)包含少量基因，但不確定是否為劑量敏感基因（類別3A）。

（4）CNV致病性描述在多篇文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫中存在爭議矛盾，且無明確的臨床意義。

（5）CNV中包含一個(gè)單獨(dú)基因在開放閱讀框意義未明（缺失指標(biāo)2E，重復(fù)指標(biāo)2I）。

4. -0.90 ~ -0.98分：可能良性（LB）：

（1）CNV在病例組和對(duì)照組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（類別：4N）

（2）CNV在正常人群中經(jīng)常出現(xiàn)（盡管頻率較少>1%，也被認(rèn)為是一種常見的多態(tài)性，類別4O)。

5. <= -0.99分：良性（B）：

（1）數(shù)據(jù)庫中報(bào)道為良性的變異。

（2）在正常人群的頻率為>1%的多態(tài)性。

缺失的證據(jù)：

重復(fù)的證據(jù)：

注意事項(xiàng)：

1. 這些標(biāo)準(zhǔn)是為評(píng)估繼發(fā)性的 CNV（包括在產(chǎn)后或產(chǎn)前檢測中發(fā)現(xiàn)的 CNV）的證據(jù)而制定的。

2. 這些標(biāo)準(zhǔn)不適用于腫瘤中的獲得性的 CNV。此外，ACMG指南不涉及 CNV 檢測方法的分析驗(yàn)證，并且假設(shè)在使用指南之前任何實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)該確定所報(bào)告的 CNV 代表一個(gè)真正的生物事件。

3. 盡管這些標(biāo)準(zhǔn)試圖全面納入CNV分類和解釋中使用的常用資源和流程，但需要認(rèn)識(shí)到的是，任何一種單一的算法都不可能適用于所有可能的情況。半定量的評(píng)分框架旨在作為指導(dǎo)，在評(píng)估特定基因組變異的證據(jù)并指定分類時(shí)，應(yīng)當(dāng)還要始終使用專業(yè)判斷在內(nèi)。

03

案例分析

患者CNV的信息：

arr(GRCh37) 12p11.23p11.22(chr22:2771551-29628080-DEL)；
患者沒有提供額外的臨床信息；
使用LOSS評(píng)分準(zhǔn)則。

Section 1：CNV基因組內(nèi)容的初始評(píng)估

UCSC基因組瀏覽器中輸入CNV的區(qū)間（chr12:26759233-30584362），就能顯示該CNV在染色體上的位置、CNV所覆蓋區(qū)間包含的基因以及ClinGen的致病/良性的基因或區(qū)域。

此處適用證據(jù)1A（包含蛋白質(zhì)編碼基因或其他已知的重要功能元件），因?yàn)樵撊笔О◣讉€(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。獲得0分，繼續(xù)評(píng)估。

已獲得累計(jì)總分：0

Section 2：與確定/預(yù)測的單倍計(jì)量不足（HI）或確定的良性基因/基因組區(qū)域重疊

CNV內(nèi)不包括已建立的HI或良性基因/基因組區(qū)域，此處2A-2G的證據(jù)都不適用，獲得0分。

然后使用DECIPHER快速評(píng)估pLI評(píng)分（目前從ExAC中提取）和HI指數(shù)：

在DECIPHER數(shù)據(jù)庫中顯示PTHLH基因的pLI評(píng)分 > 0.90且HI < 10%，但是pLI是從ExAC中提取的，因此需要進(jìn)一步在gnomAD中確認(rèn)。

在gnomAD中，pLI不再 > 0.90，并且觀察/預(yù)期置信區(qū)間的上限 > 0.35。因此在2 H類中不分配分?jǐn)?shù)。

已獲得累計(jì)總分：0

Section 3：完全或部分包括在CNV中的蛋白質(zhì)編碼RefSeq基因的數(shù)目。

DECIPHER中顯示CNV中包含10個(gè)蛋白編碼基因，適用3A（0 – 34個(gè)基因），分配0分。

已獲得累計(jì)總分：0

Section 4：基因組內(nèi)容的詳細(xì)評(píng)估（使用已發(fā)表文獻(xiàn)、公共數(shù)據(jù)庫和/或內(nèi)部實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)中的病例，如果CNV與Section 2中確定的HI基因/區(qū)域重疊，或者沒有報(bào)告CNV或CNV內(nèi)的任何基因與功能喪失[LOF]或拷貝數(shù)喪失引起的人類表型相關(guān)，則跳至Section 5）。

根據(jù)OMIM數(shù)據(jù)庫，PTHLH基因與常染色體顯性短指癥E2 型 (BDE) 有關(guān)，短指癥一般臨床表現(xiàn)為：

手指縮短，主要表現(xiàn)在掌骨（III-V）和跖骨；受影響的手指數(shù)目差異很大，包括在同一個(gè)家族內(nèi)；
也可能與身材矮小、出牙遲緩和/或牙齒稀少有關(guān)；
智力一般不受影響。

短指癥一般可作為孤立性畸形或綜合征的一部分，在OMIM臨床概要中搜索“短指癥”可得到250多個(gè)結(jié)果。短指癥E型更為罕見，在OMIM中使用“短指癥E型”進(jìn)行搜索可得到4個(gè)結(jié)果。鑒于BDE的異質(zhì)性相對(duì)有限，這可能被認(rèn)為是一種“高度特異，但不一定獨(dú)特”的表型。類型不明的短指癥，將被考慮為“不具有較高特異性和/或高度遺傳異質(zhì)性”。

? 個(gè)體病例—從頭突變1

4B —> 確定為重頭突變（0.30分），假定為重頭突變（0.15分），范圍為0 – 0.45。

Thomas-Teinturier et al. 2016 (PMID: 26640227)：

作者描述了一位女性先證者患有BDE，但未報(bào)告家族史；
對(duì)PTHLH進(jìn)行了單基因測序，檢測到一個(gè)雜合從頭缺失(c.101+3delAAGT)；
根據(jù)作者的說法，這種改變刪除了內(nèi)含子V的3-6位共4個(gè)核苷酸，預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致自然供體剪接位點(diǎn)的共識(shí)序列值適度下降。據(jù)預(yù)測，使用這些位點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致帶有過早終止密碼子的異常轉(zhuǎn)錄本；
父母關(guān)系未得到證實(shí)；

由于父母關(guān)系未得到證實(shí)，重頭突變未確定，且BDE的其他遺傳原因并未有效排除，將默認(rèn)的0.15降級(jí)為0.10，此處得分0.10。

已獲得累計(jì)總分：0.10

? 個(gè)體病例—從頭突變2

4B —> 確定為重頭突變（0.30分），假定為重頭突變（0.15分），范圍為0 – 0.45。

Pereda et al. 2017 (PMID: 28211986):

作者描述了一位女性先證者患有BDE，但未報(bào)告家族史；
PTHLH單基因測序結(jié)果顯示為c.166C>T (p.R56*)雜合變異；Jamsheer等人于2016年在一個(gè)與BDE無關(guān)的個(gè)體中描述了這種變異；
在女孩未受影響的父親(10-20%的血細(xì)胞，未通過口腔拭子或頭發(fā)樣本檢測到)中也檢測到嵌合狀態(tài)的變異。根據(jù)ClinGen基因管理評(píng)分指南，如果在先證者的父母中檢測到一種嵌合狀態(tài)的變異，它可以被統(tǒng)計(jì)為新生變異；
父母關(guān)系未得到證實(shí)；

由于父母關(guān)系未得到證實(shí)，重頭突變未確定，且BDE的其他遺傳原因并未有效排除，將默認(rèn)的0.15降級(jí)為0.10，此處得分0.10。

已獲得累計(jì)總分：0.20

? 個(gè)體病例—從頭突變3

4B —> 確定為重頭突變（0.30分），假定為重頭突變（0.15分），范圍為0 – 0.45。

Jamsheer et al. 2016 (PMID: 26763883):

作者描述了一位女性先證者患有BDE，但未報(bào)告家族史；
PTHLH的單基因測序顯示了一個(gè)雜合的c.166C>T (p.R56*)變異，Pereda等人于2017年在一名與BDE無關(guān)的個(gè)體中描述了這種變異；
變異據(jù)說是從頭開始的，但沒有關(guān)于確認(rèn)父母關(guān)系的信息。

由于父母關(guān)系未得到證實(shí)，重頭突變未確定，且BDE的其他遺傳原因并未有效排除，將默認(rèn)的0.15降級(jí)為0.10，此處得分0.10。

已獲得累計(jì)總分：0.30

? 個(gè)體病例—遺傳模式未知的變異1

4E —> 默認(rèn)為0.10分，范圍為0 – 0.15。

Klopocki et al. 2010 (PMID: 20170896):

一個(gè)具有雜合無義變異(p.K120X)的個(gè)體(家族5中的個(gè)體II-1)；
作者指出，該變異位于距離最后一個(gè)外顯子的3’邊界超過50bp的地方，因此預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生NMD（作為真核細(xì)胞中重要RNA監(jiān)控機(jī)制，識(shí)別并降解開放閱讀框中含有提前終止密碼子的mRNA，以避免因截短的蛋白產(chǎn)物積累對(duì)細(xì)胞造成毒害）；
個(gè)體表現(xiàn)為短指E型(掌骨III-V型縮短)，身材矮小，缺牙;
據(jù)說這名患者有一個(gè)受影響的姐妹和侄子，但目前尚不清楚這些人是否接受了變異檢測;
未進(jìn)行父母檢測;
注意：之所以使用這一分類，是因?yàn)锽DE是一種相對(duì)特定的表型。如果評(píng)估的表型是非特異性的，則不使用該分類。

此處滿足4E證據(jù)，得分0.10。

已獲得累計(jì)總分：0.40

? 個(gè)體病例—類似受影響家庭成員中的基因分離數(shù)1

Reyes et al. 2018 (PMID: 30458061):

作者描述了一個(gè)女性先證與短指癥E型 (BDE)，沒有證據(jù)顯示鈣或磷酸鹽調(diào)節(jié)異常；
WES揭示了PTHLH外顯子3上游核苷酸-3的一個(gè)新的雜合A>G變化，該變化編碼前序列的最后兩個(gè)氨基酸和成熟的PTHrP，導(dǎo)致核苷酸位點(diǎn)-2和-1的雜合插入，從而導(dǎo)致前體序列34殘基后的移碼，從而產(chǎn)生29個(gè)與PTHrP或任何其他蛋白質(zhì)沒有同源性的新殘基；
在她患病的母親、姨媽和同卵雙胞胎兒子中也發(fā)現(xiàn)了這種變異，但在她未患病的女兒或姐妹中沒有發(fā)現(xiàn)；
被統(tǒng)計(jì)的基因分離數(shù)為3。

? 個(gè)體病例—類似受影響家庭成員中的基因分離數(shù)2

Bae et al. 2018 (PMID:29947179):

男性先證者患有BDE，且鈣和磷酸鹽水平正常；
先證者及其患病母親和未患病父親的WES顯示先證者及其患病母親共有c.169C>T (p.Arg57*)變異；
家族史表明，該家族4代中至少有7名其他受影響的親屬，盡管沒有對(duì)其他個(gè)體進(jìn)行檢測；
被統(tǒng)計(jì)的基因分離數(shù)為1。

? 個(gè)體病例—類似受影響家庭成員中的基因分離數(shù)3

Thomas-Teinturier et al. 2016 (PMID: 26640227):

作者描述了一位女性先證者和她患有BDE的母親；
對(duì)PTHLH進(jìn)行單基因測序。在先證者及其母親中發(fā)現(xiàn)一個(gè)雜合缺失(c.47_101+73del128)，包含5號(hào)外顯子47 ~ 101位堿基和5號(hào)內(nèi)含子的73個(gè)堿基(總?cè)笔?128 bp) (NM_198965.1)；
根據(jù)作者的說法，c.47_101+73del128缺失去除了5號(hào)外顯子的典型供體位點(diǎn)，因此，預(yù)計(jì)在刪除斷點(diǎn)之前或之后定位的新的潛在剪接位點(diǎn)將被使用。這些異常剪接預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生在倒數(shù)第二外顯子的最后50個(gè)核苷酸中含有過早終止密碼子5'的轉(zhuǎn)錄本[Holbrook等人，2004]，預(yù)計(jì)會(huì)被無義介導(dǎo)的mRNA衰變降解；
被統(tǒng)計(jì)的基因分離數(shù)為1。

? 個(gè)體病例—類似受影響家庭成員中的基因分離數(shù)4

Jamsheer et al. 2016 (PMID: 26763883):

作者描述了一位患有BDE的女性先證者；據(jù)報(bào)道，她的親姐姐和父親也受到了影響；
單基因測序結(jié)果顯示，先證者及其患病家庭成員PTHLH外顯子4中存在NM_198965.1 c.258delC (p.N87Tfs*18)，但其未患病的母親、姐妹或父系姨媽中未發(fā)現(xiàn)該突變。
被統(tǒng)計(jì)的基因分離數(shù)為2。

至此，累計(jì)的被統(tǒng)計(jì)的基因分離數(shù)為7，適用于證據(jù)4H，得分0.45。

已獲得累計(jì)總分：0.85

? 病例—對(duì)照或人群證據(jù)1

在整個(gè)區(qū)域觀察到多個(gè)頻率較低的突變。雖然DGV中有一些頻率較高，但比觀測到的CNV要小得多，因此不適用于4L-4N的證據(jù)，得分0。

已獲得累計(jì)總分：0.85

Section 5：評(píng)估患者的遺傳模式或家族史。

雖然我們知道這種變異是從頭開始的，但我們沒有被提供任何有關(guān)患者表型或家族史的信息。如果沒有任何進(jìn)一步的信息，最合適的類別是5F，“遺傳信息不明或無法得到”；

其他選擇：向CNV提供者尋求附加信息；如果先證者患有短指癥：可以額外加0.15-0.30分（取決于是否確認(rèn)親代關(guān)系），適合5A類證據(jù)，最終得分會(huì)達(dá)到1.0或者更高，此CNV會(huì)被分類為致病的（P）。

如果病人未患BDE如何？

不應(yīng)因?yàn)椴∪宋椿糂DE而完全忽視所有的文獻(xiàn)支持證據(jù)?？偡植粫?huì)突然從0.85變?yōu)?0.90或更少，沒有理由僅僅因?yàn)椴∪藳]有表現(xiàn)出預(yù)期的表型就將這種CNV分類為“可能是良性的”或“良性的”；

正如來自患者的一致的表型信息可以作為一個(gè)病例進(jìn)行評(píng)分一樣，不一致的表型信息也可以作為一個(gè)病例進(jìn)行評(píng)分（4D類，默認(rèn)0分，范圍為-0.30-0）。判斷是由于信息缺乏還是真陰性信息，例如：誰確定先證者沒有短指癥？

醫(yī)生辦公室是否打電話給家長，詢問孩子有短指，而家長告訴他們不是？（考慮0分）
是否有放射科醫(yī)生明確排除BDE的手部X光片?（考慮負(fù)分）

如果沒有額外的表型信息可用如何？

目前在沒有患者表型的情況下累計(jì)得分為0.85。

已經(jīng)非常接近于可能致病的（LP）的分類了，將其分類為意義不明的變異（VUS）是否真的合適呢？它是否值得升級(jí)呢？此時(shí)要求研究人員運(yùn)用臨床判斷，并記錄邏輯推理或理由。

還有關(guān)于PTHLH的其他信息可以支持將該CNV升級(jí)為LP的證據(jù)：

與CNV（包括PTHLH）重疊的缺失在BDE家系中被觀察到分離（Klopocki et al. 2010 [PMID:20170896]; Huang et al. 2019 [PMID:31283647]）

這兩篇報(bào)道都代表了額外的分離信息，為什么我們不把這些算在我們的評(píng)估中呢？因?yàn)槲覀円呀?jīng)獲得了最大分離分?jǐn)?shù)（0.45分）。

在BDE患者中也觀察到PTHLH中有功能信息的錯(cuò)義變異顯示出LOF機(jī)制（Klopocki et al . 2010 [PMID: 20170896]）

04

結(jié)論

最終得分為0.85分，如果有額外的信息可用的話，分類將被改變：

先證者患有BDE：這是一個(gè)額外的病例證據(jù)—增加0.15-0.30分（取決于父母關(guān)系的確認(rèn)，5A [4B]類）；

最終分類：致病的（P）

如果有相互矛盾的證據(jù)（例如，患者經(jīng)放射學(xué)證實(shí)沒有BDE）：

額外的（矛盾的）案例信息可能會(huì)從總分中扣除0.30分（5A [4D]類）。最終得分可能在0.85到0.55分之間；
在任何情況下，總分?jǐn)?shù)保持在“不確定”范圍內(nèi)。

如果表型信息不明或無法得到（沒有相互矛盾的證據(jù)）：

額外的，未評(píng)分的證據(jù)將支持CNV從0.85分升級(jí)到0.90分（在BDE患者中也觀察到PTHLH中有功能信息的錯(cuò)義變異顯示出LOF機(jī)制，Klopocki et al . 2010 [PMID: 20170896]）

最終分類：可能致病的（LP）

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主編 | 李津臣

作者 | 向旭東

審校 | 熊佳儀

向旭東

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)2023級(jí)碩士生

研究方向?yàn)榭截悢?shù)變異的鑒定及致病性解讀

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組會(huì)論文 | 基于多方面證據(jù)的臨床分類：評(píng)估和解讀拷貝數(shù)變異（CNV）