進入21世紀的第三個十年，科學界更是專門提出了“腫瘤-胚胎重編程”（Onco-fetal reprogramming）的概念，這種重編程可以幫助癌細胞實現(xiàn)免疫逃逸，促進癌癥發(fā)生發(fā)展及遠處轉(zhuǎn)移[1]，當然也有望為精準抗癌提供新機遇，但得找出其中的關(guān)鍵機制才行。

近日，新加坡與澳大利亞研究者們在Nature Cancer期刊上共同發(fā)表最新研究成果，揭示了對肝細胞癌（HCC）腫瘤-胚胎重編程起到關(guān)鍵作用的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）亞群，這類以表達骨膜蛋白（POSTN）為特征的CAFs，會影響上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、癌細胞增殖，與HCC提早復發(fā)相關(guān)，但也可能會通過募集調(diào)節(jié)性T細胞，“助力”現(xiàn)有HCC免疫治療[2]。

論文核心內(nèi)容總結(jié)

熟悉HCC的讀者們應該已經(jīng)想到了，甲胎蛋白（AFP）就是在胚胎發(fā)育與癌癥進程中都存在的相同抗原，而也正是以此為線索，開展本次研究的新加坡與澳大利亞學者，在2020年發(fā)表于《細胞》的一項研究中，揭示了HCC內(nèi)存在一部分發(fā)生腫瘤-胚胎重編程、驅(qū)動免疫抑制性微環(huán)境的上皮細胞（ECs）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）[3]。

但現(xiàn)在看來，CAFs也在HCC的腫瘤-胚胎重編程和促癌中插了一腳：將此前的HCC單細胞測序數(shù)據(jù)分別與周圍正常組織、胎兒肝臟及成人肝臟進行對比，研究者們就識別出了在HCC和胚胎發(fā)育中共有的POSTN+CAFs（對應胎兒肝臟中的ITM2C+Fibs）。

識別POSTN+CAFs的過程

而這部分POSTN+CAFs的轉(zhuǎn)錄特征，可以說一眼看上去就不是什么好東西，哪有正經(jīng)的成纖維細胞會表現(xiàn)為促細胞遷移、新生血管形成能力增強，CCL2、CXCL12等免疫調(diào)節(jié)性細胞因子的表達上調(diào)??？說它們無辜都沒人信，后續(xù)分析也很快證實，POSTN+CAFs與研究者們此前找到的，發(fā)生腫瘤-胚胎重編程的ECs和TAMs之前存在相互作用。

借助NicheNet、CellChat等生信分析方法，研究者們進一步清晰描述了POSTN+CAFs、TAMs和ECs的相互作用網(wǎng)絡，以及它們在HCC中與部分旁觀細胞共同構(gòu)成的腫瘤-胚胎重編程生態(tài)系統(tǒng)，而且POSTN+CAFs很可能就是這個生態(tài)系統(tǒng)的“樞紐”（Hub）；空間組學分析也證實，發(fā)生腫瘤-胚胎重編程的POSTN+CAFs、TAMs和ECs在HCC中會“扎堆”。

POSTN+CAFs、TAMs和ECs的相互作用網(wǎng)絡

POSTN+CAFs、TAMs和ECs都這么勾結(jié)在一起了，對HCC的不利影響自然也會放大：研究者們以HCC中這三類細胞的水平定義了“腫瘤-胚胎重編程”評分（OF），發(fā)現(xiàn)評分較高的患者更可能在根治性治療的6個月內(nèi)就極早復發(fā)，且此類腫瘤中的癌細胞EMT樣特征更為顯著，與OF評分低但早期復發(fā)患者的腫瘤明顯不同。

最后，研究者們又分析了腫瘤-胚胎重編程與HCC免疫治療的關(guān)系，但分析的結(jié)果卻有點出乎意料：在IMbrave150、GO30140兩項HCC免疫聯(lián)合治療的臨床研究（均采用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案）中，應答基因特征（ABRS）[4]水平較高患者的腫瘤，卻有更多發(fā)生了腫瘤-胚胎重編程的POSTN+CAFs、TAMs和ECs，且癌細胞EMT樣特征也很明顯。

研究者們認為，這可能是因為POSTN+CAFs有招募調(diào)節(jié)性T細胞的功能，而在使用免疫聯(lián)合治療的大背景下，被招募來的調(diào)節(jié)性T細胞倒不會明顯加劇微環(huán)境免疫抑制性，反而成為了免疫治療的助力，但具體機制還需要后續(xù)研究來進一步闡明。

腫瘤-胚胎重編程對A+T方案聯(lián)合免疫治療的影響

總而言之，腫瘤-胚胎重編程對HCC發(fā)生發(fā)展和臨床治療的影響不容忽視，未來在區(qū)分患者疾病惡性程度、開發(fā)創(chuàng)新治療策略等方面，從POSTN+CAFs這群“樞紐”細胞入手都可能大有可為。

參考文獻：

[1]Sharma A, Blériot C, Currenti J, et al. Oncofetal reprogramming in tumour development and progression[J]. Nature Reviews Cancer, 2022, 22(10): 593-602.

[2]Li Z, Pai R, Gupta S, et al. Presence of onco-fetal neighborhoods in hepatocellular carcinoma is associated with relapse and response to immunotherapy[J]. Nature Cancer, 2024.

[3]Sharma A, Seow J J W, Dutertre C A, et al. Onco-fetal reprogramming of endothelial cells drives immunosuppressive macrophages in hepatocellular carcinoma[J]. Cell, 2020, 183(2): 377-394. e21.

[4]Zhu A X, Abbas A R, de Galarreta M R, et al. Molecular correlates of clinical response and resistance to atezolizumab in combination with bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2022, 28(8): 1599-1611.