目的：鱗屑狀生長(zhǎng)是肺腺癌的一種非侵襲性組成。許多腺癌病例時(shí)包括鱗屑狀和非鱗屑狀（侵襲性）成分（鱗屑狀生長(zhǎng)陽(yáng)性(Lep+)腺癌）。但是，一些病例只有非鱗屑狀成分（鱗屑狀生長(zhǎng)陰性(Lep-)腺癌）。這個(gè)研究的目的是去探究Lep+與Lep-腺癌侵襲成分生物學(xué)的差異。

方法：我們研究了232個(gè)腺癌的臨床病理特征（116個(gè)大小匹配的Lep+與Lep-腺癌）。然后，我們?cè)u(píng)估腫瘤干細(xì)胞、缺氧、侵襲分子在這些病變中的腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的程度。我們也分析了促進(jìn)腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，包括平足蛋白陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和CD204陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。

結(jié)果：在大小匹配的侵襲性成分病例中，Lep+與Lep-腺癌的腫瘤大小和侵襲成分的主要類型具有明顯差異。在Lep+腺癌中缺氧相關(guān)的分子的表達(dá)水平十分的低（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1:0vs10，P<0.01;碳酸氫酶IX:0vs0（平均4.7vs14.1），P=0.01）。在Lep+腺癌中平足蛋白陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和CD204陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞十分的低（平足蛋白陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞：0vs0(平均：1.6vs11.6)P<0.01，CD204陽(yáng)性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞：8.7vs24.7 P<0.1）。

結(jié)論：我們的結(jié)果表明，缺氧標(biāo)記的低腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)和侵襲性成分中較少的腫瘤促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞是Lep+腺癌的特點(diǎn)。(J Thorac Cardiovasc Surg2018;156:1679-88)

肺癌是全球死亡的主要原因之一。腺癌是本病最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型，在其分子生物學(xué)、臨床、病理、放射特征和手術(shù)路徑等方面具有異質(zhì)性。腺癌主要可以分為5種亞型，包括鱗屑狀、乳頭狀、腺泡狀、實(shí)性和微乳頭狀。人們普遍認(rèn)為腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出鱗屑狀生長(zhǎng)是是非侵襲性腫瘤成分。所以侵襲性成分的大小，除了鱗屑狀成分，對(duì)預(yù)后的重要性是得到廣泛承認(rèn)的。的確，TNM分期在2016年被大幅修改，特別是在T類中，現(xiàn)在侵襲成分大小主要用于確定T類。盡管現(xiàn)在TNM分期反應(yīng)肺癌病人的預(yù)后許多I期疾病的患者仍有不滿意的預(yù)后。這個(gè)矛盾表明除了侵襲成分的其他因素或許或影響預(yù)后。

侵襲性成分的生物學(xué)和形態(tài)學(xué)特征是影響腫瘤細(xì)胞惡性潛能的重要因素。除了癌細(xì)胞侵襲性成分包括幾種基質(zhì)細(xì)胞類型，包括巨噬細(xì)胞、炎性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。這些基質(zhì)細(xì)胞與癌細(xì)胞相互影響創(chuàng)造了一個(gè)特殊的腫瘤微環(huán)境影響癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。鑒于基質(zhì)細(xì)胞在臨床腫瘤特征中的作用，基質(zhì)細(xì)胞的顯型特征或許可以提高我們對(duì)腫瘤預(yù)后的認(rèn)識(shí)。

典型的腺癌病例包括鱗屑狀和非鱗屑狀（侵襲性）成分。這些病例的CT征象中經(jīng)常包括邊緣處磨玻璃樣模糊影（GGO）和中心的一個(gè)實(shí)性成分。相反，一些完全侵襲性的病例，比如說(shuō)乳頭狀、腺泡狀和實(shí)性腺癌（LEP-腺癌）典型的只在CT上表現(xiàn)為實(shí)性成分。在臨床研究中GGO成分的出現(xiàn)或許表示一個(gè)早期病例的病人具有一個(gè)良好的預(yù)后。穆恩和他的同事報(bào)告說(shuō)，缺少鱗屑狀成分與不良的預(yù)后相關(guān)，即使病人處于I期。因此肺腺癌中出現(xiàn)GGO圖案或許意味著良好的預(yù)后。

我們假設(shè)Lep+腺癌的侵襲性成分的腫瘤微環(huán)境與Lep-腺癌的不同，這種關(guān)系在大小匹配的侵襲性（非鱗屑狀）成分中持續(xù)存在。為此我們描述了大小匹配的Lep+與Lep-侵襲性成分的臨床病理差異。

材料和方法

病人

對(duì)于國(guó)際癌癥中心東方醫(yī)院的胸部外科數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析的報(bào)告完成了。在2003年1月到2011年12月在我們機(jī)構(gòu)進(jìn)行R0肺葉切除或更多的肺腺癌患者都登記在這個(gè)研究中。我們排除了那些接受手術(shù)前治療和信息不完整的病人。我們將他們依據(jù)WHO2004年的病理特征和國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟的第八版TNM分期進(jìn)行分組。IA期長(zhǎng)度3cm或更少（n=575）被分成2組：Lep+腺癌（鱗屑狀成分的比例10％）和Lep-腺癌（鱗屑狀成分的比例小于10％）。

所有涉及人類參與者的研究都按照機(jī)構(gòu)和國(guó)家委員會(huì)和1964年赫爾辛基宣言及后來(lái)修正或相似的道德標(biāo)準(zhǔn)。研究中包含了全面的知情同意書(shū)。

組織病理學(xué)評(píng)價(jià)

切除的標(biāo)本用10％的福爾馬林固定，包埋于石蠟中，4微米的切片用HE染色劑染色。血管和淋巴血管侵襲被HE和維多利亞藍(lán)-范吉森染色從彈性組織的染色中檢測(cè)到。S.K和GI對(duì)組織學(xué)亞型和侵襲的尺寸進(jìn)行回顧性分析，腫瘤分類的依據(jù)是2015年WHO肺、胸膜、胸腺和心臟的腫瘤分類。腫瘤的分期的基礎(chǔ)是國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的第八版TNM分期。

侵襲尺寸的配比

我們對(duì)所選擇的腫瘤侵襲成分的大小進(jìn)行匹配（無(wú)卡最佳匹配），統(tǒng)計(jì)學(xué)用的是EZR（Saitama Medical Center ,Jichi Medical University,見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）。病人被分配成1：1的比例，并選擇2數(shù)量相同組（每組116）進(jìn)行進(jìn)一步分析（表2）。表1和表2顯示了前后匹配隊(duì)列的標(biāo)準(zhǔn)差異。

免疫組化染色

由于我們預(yù)測(cè)Lep+與Lep-腺癌的生物學(xué)差異即使在早期癌癥中也會(huì)出現(xiàn)，我們從每組病例中選擇了62個(gè)病理T1b腫瘤進(jìn)行免疫組化（IHC）染色。一組Lep-腺癌變異病例（僅顯示支氣管內(nèi)生長(zhǎng)）被排除了（Lep+腺癌62例；Lep-腺癌61例）。切片用二甲苯進(jìn)行脫石蠟，用分級(jí)宜春進(jìn)行脫水。內(nèi)源性過(guò)氧化物酶在無(wú)水甲醇中用3％過(guò)氧化氫阻斷。取抗原表位后，切片用用磷酸鹽緩沖液沖洗切片，在4C條件下用原始抗體在他們最后稀釋的阻斷緩沖液中孵育一夜。表E1顯示了我們使用的原抗體。我們選擇了腫瘤干細(xì)胞相關(guān)分子（ALDH-1,CD44），因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞相關(guān)分子的高表達(dá)被報(bào)道為預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，并和一個(gè)腺癌的亞型相關(guān)。為了研究腫瘤細(xì)胞的侵襲潛能、增殖和缺氧狀態(tài)，我們選擇了侵襲相關(guān)分子（層黏連蛋白-5）和缺氧相關(guān)分子（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）），碳酸酐酶(（CA）IX)。為了研究促腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，我們研究了PDPN+腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）和CD204+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMS）。在用PBS再次沖洗他們后，他們與EnVision(Agilent Technologies,Santa Clara,Calif)在室溫下一起孵化1小時(shí)。在用PBS沖洗他們后用二氨基聯(lián)苯胺顯色。最后，這些切片用Meyer蘇木精染色、脫水、固定。

表1.IA期腺癌患者臨床病理特點(diǎn)

圖1. Lep+和Lep-腺癌的顯微特征。A低視野Lep+腺癌。B. 低視野Lep-腺癌。a：高倍鏡Lep+腺癌 1、周邊區(qū)域，2、中心區(qū)域；b：高倍鏡Lep-腺癌  1、周邊區(qū)域，2、中心區(qū)域

免疫組化評(píng)分法

兩位病理學(xué)家（S.K.和G.I.）用光學(xué)顯微鏡獨(dú)立的評(píng)估所有選擇的組織。用HE或維多利亞藍(lán)范吉森確定侵襲和非侵襲成分區(qū)。根據(jù)ALDH1,CD4,CAIX,GLUT-1和層黏連蛋白-5的染色強(qiáng)度和對(duì)10％（0％-100％）染色細(xì)胞的反應(yīng)百分比對(duì)IHC染色評(píng)分。我們使用以以下的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0（陰性染色視作為無(wú)免疫反應(yīng)）；1+（弱染色強(qiáng)度）；2（強(qiáng)染色強(qiáng)度）。我們計(jì)算染色評(píng)分按染色比例乘以染色強(qiáng)度，從0到200不等。我們排除了3個(gè)層黏連蛋白-5染色切片（2個(gè)Lep+病例；1個(gè)Lep-病例），因?yàn)槿旧粔驖M意。以CAFs染色強(qiáng)度和染色百分比為基礎(chǔ)，采用接下來(lái)描述的方法來(lái)對(duì)平足蛋白（PDPN）+CAFs進(jìn)行評(píng)分。通過(guò)3個(gè)高倍視野腫瘤侵襲性成分基質(zhì)中的CD204+TAMs進(jìn)行了計(jì)數(shù)，并進(jìn)行了平均分析。

表2. 侵襲性成分大小匹配后病理分期IA期腺癌的臨床病理特征

生存分析

所有患者術(shù)后基本隨訪5年以上最多10年。對(duì)于不能定期就診10年的病人通過(guò)信件獲得復(fù)發(fā)或者生存的信息。總的生存期限定義為手術(shù)日期至最后一次隨訪或因任何原因死亡的時(shí)間。同樣的，從切除之日起至復(fù)發(fā)之日或最后一次隨訪及因任何原因死亡的幾個(gè)月計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存期。在最后一次隨訪時(shí)，當(dāng)病人或者或者不再能隨訪時(shí)，觀察會(huì)截止。我們機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)截止的日期是2016年5月。

統(tǒng)計(jì)方法

我們采用1:1無(wú)卡尺、無(wú)置換的最優(yōu)匹配算法，依據(jù)侵襲性成分的大小對(duì)患者進(jìn)行匹配。用多因素Logistic回歸分析（對(duì)于范疇變量）或Mann-Whitney U檢驗(yàn)（對(duì)于連續(xù)變量）分析臨床病理因素于出現(xiàn)鱗屑狀生長(zhǎng)的聯(lián)系。組織學(xué)亞型和IHC結(jié)果采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行分析?？偵嫫冢ㄒ栽聻閱挝唬┯?jì)算從切除之日至因任何原因死亡之日。無(wú)復(fù)發(fā)生存期是計(jì)算到因任何原因死亡或復(fù)發(fā)或最后隨訪的日子。生存概率用Kaplan-Meier法計(jì)算，用Cox回歸分析，對(duì)年齡，性別，吸煙習(xí)慣，總的腫瘤尺寸等因素進(jìn)行校正。當(dāng)病人活著最后一次隨訪或失去隨訪時(shí)觀察截止。截止數(shù)據(jù)的日期是2016年5月。所有的數(shù)據(jù)用EZR版本1.32進(jìn)行分析，這是一個(gè)R（R統(tǒng)計(jì)計(jì)算基礎(chǔ)）圖形用戶界面。更精確的說(shuō)，EZR是R的修正版本，該版本經(jīng)常使用生物統(tǒng)計(jì)函數(shù)。

結(jié)果

Lep+和Lep-腺癌的臨床病理差異

我們檢測(cè)了459Lep+和116Lep-腺癌，表1顯示了他們的臨床病理差異。病人的年齡，性別分布，術(shù)前血清癌抗原水平或者總的腫瘤大小沒(méi)有明顯差異，但我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了兩組吸煙史有明顯的差異。在病理特征上，Lep+腺癌表現(xiàn)出更少的侵襲成分尺寸（10.5vs19.5mm；P<0.01）,更有可能是早期病理T期（P<0.01）。

侵襲性成分大小匹配的腫瘤的臨床病理差異

表2展示了侵襲性成分大小匹配的腫瘤的臨床病理差異。2組侵襲性成分間沒(méi)有明顯的大小或者病理T分期。大多數(shù)他們的侵襲性成分由多種亞型混合，但2組間占主要地位的侵襲性成分的亞型具有明顯的差異（P<0.01）。幾乎所有的特征的差異都不明顯，但Lep+腺癌的腫瘤的尺寸明顯更大（25vs20mm，P<0.01）

鱗屑狀生長(zhǎng)的組織學(xué)影響

圖E1顯示了Lep+和Lep-腺癌患者總的和無(wú)復(fù)發(fā)生存Kplan-Meier曲線。在這2組中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存的的明顯差異。我們用IHC染色發(fā)現(xiàn)Lep+和Lep-腺癌沒(méi)有明顯的生存差異。（圖E2）

免疫組化染色評(píng)分

IHC染色的結(jié)果總結(jié)在表3和表4。

表3.癌細(xì)胞免疫組化評(píng)分

IQR四份位數(shù)范圍，由Mann-WhitneyU檢驗(yàn)計(jì)算

癌細(xì)胞的評(píng)價(jià)

（1）腫瘤干細(xì)胞相關(guān)分子

腫瘤細(xì)胞ALDH1，呈細(xì)胞質(zhì)染色，2組間沒(méi)有明顯差異。CD44染色表現(xiàn)在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，在Lep+腺癌中CD44染色評(píng)分特別的高（50vs20，P<0.01）(圖2)

（2）缺氧相關(guān)分子

      Lep+腺癌表現(xiàn)了特別低的GLUT1和CA IX染色評(píng)分 （GLUT1:0vs10，P<0.01; CA IX:0vs10(平均4.7vs14.1)，P=0.01）（圖2）

(3)侵襲性相關(guān)分子

層黏連蛋白-5在2組間的表達(dá)水平?jīng)]有明顯差異。

2.基質(zhì)細(xì)胞的評(píng)價(jià)

（1）PDPN+CAFs

Lep+腺癌中的PDPN+CAFs染色評(píng)分特別的低。（0vs0）(平均：1.6vs11.6)（圖2）

（2）M2巨噬細(xì)胞

Lep+腺癌中的CD204+TAMS明顯的低。

表4. 基質(zhì)細(xì)胞的免疫組化評(píng)分

圖2. Lep+和Lep-腺癌的不同IHC染色模式。左：Lep+腺癌；CD44的染色評(píng)分較高。右：Lep-腺癌缺氧標(biāo)記物（GLUUT-1,CAIX）和促進(jìn)腫瘤增生的基質(zhì)細(xì)胞（PDPN+CAFs和CD204+TAMs）的評(píng)分較高。層黏連蛋白-5在2組間的表達(dá)水平?jīng)]有明顯差異。

圖3.Lep+和Lep-腺癌發(fā)展的模式圖。上：隨著肺泡結(jié)構(gòu)的逐步保留，Lep+腺癌進(jìn)展緩慢并可通過(guò)輔助血管維持。下: Lep-腺癌往往迅速而且具有破壞性生長(zhǎng)，侵襲區(qū)可能發(fā)生廣泛的血管破壞與退化，導(dǎo)致一個(gè)低氧的核心區(qū)。AIS原位癌；MIA弱侵襲腺癌；LPA鱗屑狀為主要成分的腺癌。

討論

在這個(gè)研究中我們比較了大小匹配的Lep+和Lep-腺癌的侵襲性成分的臨床病理特征。在生存分析中，Lep+和Lep-腺癌沒(méi)有明顯差異。Lep+腺癌的IHC染色（圖3）中，包括缺氧標(biāo)記分子（GLUT-1和CA IX）和促進(jìn)腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞的評(píng)分（CD204+TAMs和PDPDN+CAFs）明顯的低。這些結(jié)果表明Lep+腺癌（不包括Lep-腺癌）的侵襲性成名于較小的惡性微環(huán)境相關(guān)。據(jù)我們所知，這是闡述Lep+和Lep-侵襲性成分腺癌臨床病理特征差異的最早的研究。

GLUT-1和CAIX是建立的缺氧標(biāo)記物。缺氧是影響腫瘤增殖和惡性進(jìn)展的重要因素。GLUT-1和CAIX在實(shí)體癌（包括肺癌）中高表達(dá)被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素，并且與血管侵襲和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在我們的研究中，GLUT-1和CAIX在Lep+腺癌中的表達(dá)減弱。這樣的結(jié)果表明，Lep+腺癌的侵襲性成分表現(xiàn)出較低的侵襲潛能。與Lep-腺癌相比，Lep+腺癌的實(shí)體成分比例明顯較低（表E2）。Chiu和他的同事們，報(bào)告了實(shí)體生長(zhǎng)和GLUT1表達(dá)的強(qiáng)烈聯(lián)系，這與我們的結(jié)果是一致的。

與Lep-腺癌相比，Lep+腫瘤中的PDPDN+CAFs和CD204+TAMs （M2巨噬細(xì)胞）  比較少。考慮到這些基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，我們得出結(jié)論Lep+腺癌與弱侵襲微環(huán)境有關(guān)。

通過(guò)動(dòng)物模型，張和他的同事報(bào)告說(shuō)，缺氧促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有M2巨噬細(xì)胞濃度的增加。另外，Kolenda和他的同事報(bào)告說(shuō)，與那些正常氧環(huán)境的細(xì)胞相比，缺氧72小時(shí)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系LN308和U87MG細(xì)胞中，觀察到PDPN的mRNA明顯增加。所以，Lep+腺癌促進(jìn)腫瘤增生的基質(zhì)細(xì)胞數(shù)量少可能與低氧條件相關(guān)。

在現(xiàn)有的研究中，Lep+腺癌的CD44的表達(dá)程度明顯比較高。據(jù)報(bào)道，CD44的表達(dá)與長(zhǎng)期存活與肺腺癌的主要鱗屑狀亞型有關(guān)，部分與我們的結(jié)果一致。事實(shí)上，其中一個(gè)有說(shuō)服力的解釋是CD44和其透明質(zhì)酸的配體相互影響可能會(huì)抑制腫瘤的進(jìn)展和血管再生。

現(xiàn)在的WHO分類里提出了新的原位腺癌和弱侵襲性腫瘤類別，這代表了Lep+腺癌的逐步進(jìn)展。Naito和他的同事報(bào)告說(shuō)，這種形態(tài)的的進(jìn)展與腫瘤細(xì)胞侵襲相關(guān)分子的具體表達(dá)和促腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的增加相關(guān)。所以，Lep+腺癌或許會(huì)逐漸獲得惡性潛能，因?yàn)樗麄兊那忠u成分會(huì)逐步改變。（多階段癌變）（圖3）

相反，Lep-腺癌發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。在一種被稱為血管輔助選擇的過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可以沿著原有血管生長(zhǎng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的氧氣和基本營(yíng)養(yǎng)的獲取，而不需要新血管的形成。Lep+腺癌的進(jìn)展可以通過(guò)輔助血管供給營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)橛捎诜闻萁Y(jié)構(gòu)的保留，他們生長(zhǎng)的緩慢。但是，Lep-腺癌往往生長(zhǎng)很迅速并具有破壞性，這導(dǎo)致廣泛的血管破壞和缺氧核心區(qū)的形成。（圖3）

一份先前的研究報(bào)道了薄層CT檢測(cè)到了實(shí)性成分和腫瘤侵襲性成分等等大小具有很大的關(guān)系。所以，考慮到在薄層CT上缺乏GGO的腫瘤很可能是Lep-腺癌，必須謹(jǐn)慎選擇這些腫瘤的治療策略，尤其是有限切除。此外，術(shù)前的額外檢查比如正電子發(fā)射斷層掃描或許會(huì)提供額外的信息。

我們對(duì)接受肺葉切除的患者進(jìn)行了調(diào)查，2組的生存差異很小，沒(méi)有明顯的差異。但是，對(duì)小尺寸腫瘤患者進(jìn)行局限性切除的機(jī)會(huì)在不斷增加，我們的IHC結(jié)果表明，對(duì)Lep-腺癌患者進(jìn)行局限性切除有不充分治療的可能性。因此，當(dāng)我們計(jì)劃進(jìn)行局限切除時(shí)，有必要仔細(xì)選擇病人。為了說(shuō)明這個(gè)假設(shè)，有必要對(duì)接受肺葉切除的Lep-腺癌患者的生存資料進(jìn)行更深入的研究。

研究的局限性

首先，研究是回顧性的，并只在一個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。第二，在IHC染色評(píng)分中，我們不能對(duì)鱗屑狀成分的存在或缺失視而不見(jiàn)。第三，我們觀察到的聯(lián)系可能是偶然存在的，所以需要在其他研究中進(jìn)行更深入的證明。

結(jié)論

現(xiàn)在的研究表明癌細(xì)胞侵襲成分中的缺氧標(biāo)記物的低表達(dá)和較少的腫瘤促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞是Lep+腺癌特征。這些結(jié)果表明Lep+腺癌的侵襲性成分與低惡性腫瘤微環(huán)境有關(guān)?？紤]到Lep+腺癌侵襲性和轉(zhuǎn)移能力弱，早期小Lep+腺癌或許可以通過(guò)局限切除技術(shù)比如寬楔形切除和階段切除而治愈。有必要對(duì)接受肺葉切除的Lep-腺癌患者的生存資料進(jìn)行更深入的研究。

圖E1：Lep+腺癌和Lep-腺癌患者整體和無(wú)復(fù)發(fā)生存的比較（根據(jù)年齡、性別、吸煙情況和腫瘤總體大小調(diào)整）。A總體生存。B無(wú)復(fù)發(fā)生存

圖E2：Lep+腺癌和Lep-腺癌患者整體和無(wú)復(fù)發(fā)生存的比較，采用IHC染色（根據(jù)年齡、性別、吸煙情況和腫瘤總體大小調(diào)整）A總體生存。B無(wú)復(fù)發(fā)生存。

表E1：研究中抗體的應(yīng)用

表E2：Lep+腺癌和Lep-腺癌侵襲性成分中組織亞型比例的差異（侵襲性成分大小已匹配）