三陰性乳腺癌 (TNBC) 是高度侵襲性的乳腺癌亞型，化療是其主要治療方式，但化療療效有限，尋找更有效的療法刻不容緩。近些年，根據(jù) TNBC 表達的特定分子和信號通路，出現(xiàn)了多種靶向治療策略，包括 PI3K/AKT/mTOR 抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、Notch 抑制劑、PARP 抑制劑和抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）等。此外，免疫檢查點抑制劑，如：帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗等，也在臨床中被廣泛深入探索。

近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院吳孔明、梅齊領(lǐng)銜的研究團隊在 Journal of Hematology & Oncology（IF = 28.5）上發(fā)表了重要綜述《Recent advances in targeted strategies for triple-negative breast cancer》，匯總了 TNBC 靶向治療和免疫治療的最新進展，旨在為未來 TNBC 患者個體化治療的發(fā)展提供參考。現(xiàn)丁香園腫瘤時間整理如下：

論文首頁截圖

Lehmann 六分型：基底樣 1 型（BL1）、基底樣 2 型（BL2）、間充質(zhì)型（MES）、間充質(zhì)干細胞樣型（MSL）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）和管腔雄激素受體型（LAR）

復(fù)旦分型：腔面雄激素受體型（LAR）、間質(zhì)型（MES）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、基底樣免疫抑制型（BLIS）

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)正式批準奧拉帕尼（Olaparib）和他拉唑帕尼 (Talazoparib) 等 PARP 抑制劑用于 BRCA 突變的 HER2 陰性局晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（BC）患者的臨床治療。

OlympiAD 試驗：比較了接受奧拉帕尼單藥治療或標準治療的 HER2 陰性轉(zhuǎn)移性 BC 患者的無進展生存期 (PFS)。結(jié)果表明，與標準治療相比，奧拉帕尼單藥治療的中位 PFS 持續(xù)時間延長了 2.8 個月，并將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了 42%。隨訪結(jié)果分析表明，與標準組相比，給予一線奧拉帕尼的 BC 患者的總生存期（OS）延長。在 TNBC 患者中，盡管奧拉帕尼組延長了 OS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對奧拉帕尼的反應(yīng)可能與低 RAD51 評分、高 TIL 或高 PD-L1 表達相關(guān)。

OlympiA 試驗：評估了奧拉帕尼與安慰劑相比，在攜帶 BRCA1/2 種系突變的早期 HER2 陰性 BC 患者輔助治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，奧拉帕尼顯著改善了患者的 OS，3 年無侵襲性疾病生存率 (iDFS)（85.9% vs. 77.1%）及無遠處疾病生存率 (DDFS)（87.5% vs. 80.4%）明顯提高，此外，奧拉帕尼沒有嚴重不良反應(yīng)。

EMBRACA 試驗：攜帶 BRCA1/2 種系突變的局晚期 BC 患者服用了他拉唑帕尼，結(jié)果顯示，與化療組相比，他拉唑帕尼組的 PFS 明顯更長（8.6 個月 vs. 5.6 個月），并且客觀緩解率 (ORR) 明顯提高（62.6% vs. 27.2%）。

NEOTALA 試驗：探討了他拉唑帕尼單藥用于具有 BRCA1/2 種系突變的 HER2 陰性 BC 患者的新輔助治療的有效性。在可評估人群和意向治療人群（所有 TNBC 患者）中，其病理完全反應(yīng)（pCR）率顯著較高（分別為 45.8% 和 49.2%），且安全性良好。他拉唑帕尼和卡鉑的序貫聯(lián)合治療抑制了 TNBC 患者原發(fā)性癌細胞生長和遠處轉(zhuǎn)移，為治療早期 TNBC 奠定了基礎(chǔ)。

雖然 PARP 抑制劑對 TNBC 有效，但臨床耐藥不容忽視，需要進一步探討耐藥機制，尋找更好、更有效的治療策略。

約 12% 的 HR 陰性 BC 患者中存在 AR 陽性表達?；颊呓邮?/span>比卡魯胺治療，臨床獲益率 (CBR) 為 19%，mPFS 為 3 個月，且患者耐受性良好。恩雜魯胺在 AR 陽性 TNBC 患者中 mPFS 和 mOS 分別為 3.3 和 17.6 個月，嚴重不良事件發(fā)生率為 2%，因此，建議恩雜魯胺可用于治療 AR 陽性 TNBC 患者。

UCBG 12-1 試驗評估了阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療 AR 陽性局晚期 TNBC 患者有效性。結(jié)果表明，接受阿比特龍治療的患者 mPFS 為 7.5 個月，ORR 為 8.22%，CBR 達 20%，且不良事件可控。

TBCRC032 試驗旨在研究恩雜魯胺和 taselisibin 治療 AR 陽性 TNBC 患者的有效性。研究表明，聯(lián)合治療有效提高了 TNBC 患者的 CBR（35.7%），mPFS 為 3.4 個月。

FDA 已批準 CDK4/6 抑制劑用于治療 TNBC 患者，其中包括哌柏西利 (Palbociclib) 和瑞博西利 (Ribociclib)。

既往 PALOMA-2 試驗和 PALOMA-3 試驗證實，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善了 ER+/HER2? BC 患者的 PFS。與哌柏西利類似，瑞博西利聯(lián)合氟維司群顯著改善 ER+/HER2? BC 患者的 OS。與哌柏西利相比，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能會延長 ER+/HER2? BC 患者的 iDFS，且具有良好的安全性。此外，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療 ER+/HER2? BC 患者可顯著改善 PFS 和 ORR。CDK4/6 抑制劑治療 TNBC 患者的臨床試驗仍在進行中。

據(jù)報道，大約 10% 的 TNBC 存在 PI3KCA 突變，在 LAR 和 MES 亞型中更為常見。目前，相關(guān)研究正在探索 PI3K/AKT/mTOR 信號通路抑制劑，包括 capivasertib 和 ipatasertib。某些抑制劑仍處在臨床前研究或臨床試驗中。

LY294002 是第一個合成的 PI3K 抑制劑，SF1126 是 LY294002 的一種化學(xué)修飾形式，可抑制體內(nèi)腫瘤發(fā)生和血管生成。鄧等人發(fā)現(xiàn)，SF1126 與吉非替尼聯(lián)合，通過阻斷 EGFR-PI3K-AKT-mTOR 通路誘導(dǎo) TNBC 細胞凋亡。

除了 PI3K 抑制劑，還有幾種 AKT 抑制劑正處于臨床試驗中。LOTUS 和 PAKT 研究表明，在 mTNBC 的一線紫杉醇治療中添加 AKT 抑制劑 ipatasertib 或 capivasertib 可延長患者的 PFS，攜帶 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變的患者的 CBR 更明顯。FAIRLANE 研究還評估了新輔助 ipatasertib 聯(lián)合紫杉醇治療早期 TNBC 的有效性，結(jié)果表明，對于 PI3K/AKT/mTOR 信號通路突變患者，ipatasertib 組的 pCR 高于安慰劑組。目前，包括依維莫司和西羅莫司在內(nèi)的第一代 mTOR 抑制劑已被批準用于治療 BC，但靶向 TNBC 的 PI3K 抑制劑仍處于 I 期臨床試驗中。

EGFR 是 89%TNBC 患者的有效治療靶點，尤其是對于 EGFR 過表達的 BL2 亞型腫瘤。EGFR 靶向藥已被批準用于治療癌癥患者，包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼和單克隆抗體西妥昔單抗等。

吉非替尼抑制 BC 細胞增殖并增加卡鉑和多西他賽的細胞毒性。此外，聯(lián)合使用吉非替尼、卡鉑和多西紫杉醇三種抑制劑可能會協(xié)同增加 TNBC 細胞的細胞毒性。在轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者中，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑或西妥昔單抗聯(lián)合順鉑可使 pCR 加倍，并延長 PFS 和 OS。

TNBC 中存在 FGFR1 或 FGFR2 的擴增，F(xiàn)GFR1 的激活與 OS 的預(yù)后有關(guān)。Turner 等人發(fā)現(xiàn) FGFR1 或 FGFR2 擴增的 TNBC 細胞系對 FGFR 抑制劑 PD173074 高度敏感。FGFR1/2 抑制劑多韋替尼（Dovitinib），可抑制 FGFR 擴增的 BC 細胞系的增殖。研究表明，F(xiàn)GFR 靶向治療在乳腺癌治療中有顯著療效，尤其是當(dāng) FGFR 擴增時。

目前，常用的抗 VEGF 藥物是貝伐珠單抗。RIBBON 1 的 III 期試驗表明，貝伐珠單抗與卡培他濱、蒽環(huán)類或紫杉類藥物聯(lián)合使用均可改善 mTNBC 患者的 PFS。進一步隨訪分析顯示，與安慰劑組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合組 TNBC 患者的 mPFS 明顯延長（6.0 個月 vs 2.7 個月），并且 OS 有改善趨勢。

LANCET 試驗對 TNBC 患者給予阿帕替尼和新輔助化療（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺），結(jié)果顯示療效極佳且毒性可控。此外，NAN 試驗表明，對一線/二線治療失敗的晚期 TNBC 患者加用阿帕替尼可改善其 PFS，且安全性良好。Liu 等人驗證了卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療可有效提高晚期 TNBC 患者的 ORR。上述試驗表明，阿帕替尼對部分 TNBC 患者治療有效。

Notch 受體在 TNBC 中過度表達，Notch 受體的表達和激活與 TNBC 的侵襲性、臨床病理學(xué)和生物學(xué)表型（如侵襲性和化療耐藥性）密切相關(guān)。

單克隆抗體（mAb）抑制 Notch-1 信號傳導(dǎo)的研究表明，它能有效降低 TNBC 細胞中 HES 和 HEY-L 家族的表達，抑制細胞增殖，促進治療誘導(dǎo)的細胞凋亡。Notch 信號通路的異常激活與 TNBC 的惡性生物學(xué)行為和預(yù)后有關(guān)。因此，深入探討 TNBC 在該信號通路中的作用，將進一步加深對 TNBC 發(fā)病機制的認識，從而探索新的靶向治療策略。

STAT3 在 BC 干細胞進展中很重要，可維持與干細胞表型相關(guān)的基因表達。

STAT3 的激活或 ROS 的抑制可促進 TNBC 的放射抗性，而可樂定（clonidine）通過抑制 STAT3 并增加 TNBC 體外 ROS 的表達而發(fā)揮有效的增敏作用。這提示可樂定聯(lián)合放射治療可有效改善 TNBC 細胞的放射抗性，從而提高療效。新型 STAT3 抑制劑 WZ-2-033，可抑制 pY705-STAT3 磷酸化，從而降低 STAT3 依賴性轉(zhuǎn)錄活性，并抑制 STAT3 下游基因的表達。WZ-2-033 通過阻斷 STAT3 的活化，在體內(nèi)和體外都能顯著抑制 TNBC 的增殖和致瘤性。

TGF-β 與 TNBC 患者的預(yù)后呈負相關(guān)。Xu 等人提出，TGF-β 是 TNBC 耐藥的關(guān)鍵因素，它調(diào)控腫瘤細胞的干性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和凋亡。TGF-β 抑制了化療耐藥腫瘤啟始細胞的啟動和增殖，這為 TNBC 患者采用聯(lián)合化療奠定了基礎(chǔ)。TGF-β 在 TNBC 細胞中過度表達，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。這表明，TGF-β 抑制劑對轉(zhuǎn)移患者至關(guān)重要。此外，TGF-β 還會導(dǎo)致 TNBC 的免疫逃避和免疫治療耐藥性。在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性 T 細胞、巨噬細胞、MDSC 和成纖維細胞共同表達 TGF-β1 和 PD-L1。雙功能融合蛋白 Bintrafusp alfa 旨在同時抑制腫瘤微環(huán)境中的兩種免疫抑制途徑。Lan 的研究表明，與單藥治療相比，Bintrafusp alfa 能更有效地阻斷 TGF-β，并顯示出更強的抗腫瘤反應(yīng)。此外，Yi 等人構(gòu)建了一種抗 TGF-β/PD-L1 雙特異性抗體 YM101，該抗體可促進 T 細胞浸潤，對 TNBC 表現(xiàn)出更強的抑瘤活性。鑒于 TGF-β 在 TNBC 中的作用，TGF-β 抑制劑可能是治療 TNBC 的有效方法。

表觀遺傳修飾，如 DNA 甲基化和組蛋白修飾，參與了多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展，也有人假設(shè)這可能是 TNBC 的一種治療策略。

地西他濱可誘導(dǎo) DNA 低甲基化，已被 FDA 批準用于治療骨髓增生異常綜合征，它在治療 BC 患者中也發(fā)揮著作用。Jiang 等人還發(fā)現(xiàn)，化合物 A6 同時靶向組蛋白去乙?；福℉DAC）和 G-四倍體 (G4)，能顯著抑制 TNBC 細胞的增殖，并在小鼠模型中表現(xiàn)出良好的安全性。此外，HDAC 抑制劑與電離輻射聯(lián)合使用可能會使 TNBC 患者受益。目前還有幾種 HDAC 抑制劑正在進行臨床試驗，如貝利司他（belinostat）、西達本胺（chidamide）、羅米地辛（romidepsin）和恩替諾特（entinostat）。

上述研究表明，HDAC 抑制劑或 DNA 甲基化抑制劑可能是 TNBC 患者有前景的治療策略。

在 KEYNOTE-012 和 KEYNOTE-086 試驗中，帕博利珠單抗單藥治療 mTNBC 已顯示出抗腫瘤活性和可控的安全性。KEYNOTE-119 試驗顯示，與化療相比，帕博利珠單抗單藥治療并不能延長 mTNBC 患者的 OS，但 PD-L1 的高表達可能與帕博利珠單抗的 CBR 有關(guān)。KEYNOTE-355 試驗結(jié)果表明，與新輔助化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可明顯提高 PD-L1 過表達組早期 TNBC 患者的 pCR 率。上述研究表明，常規(guī)治療聯(lián)合免疫抑制劑治療 TNBC 患者的價值值得進一步探索。

KEYNOTE-173 和 KEYNOTE-522 試驗結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著提高 TNBC 患者 pCR 率，延長無事件生存期。AGO-B-041 試驗表明，帕博利珠單抗與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合治療 TNBC 患者的 pCR 為 59.3%。

FDA 已批準帕博利珠單抗用于 TNBC 患者的術(shù)后輔助治療或 PD-L1 高表達的局部復(fù)發(fā)、不可切除或 mTNBC 患者的進一步化療。

IMpassion031 試驗顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合標準化療可顯著提高 TNBC 患者的 pCR，且安全性良好。FDA 已批準阿替利珠單抗單藥治療或聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的新輔助治療用于治療 PD-L1 表達陽性的轉(zhuǎn)移性或局部晚期 TNBC 患者。另一項試驗結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療 TNBC 患者的 PFS 明顯更長，PD-L1 高表達組的 OS 受益更明顯。但在 IMpassion131 試驗中，阿替利珠單抗與紫杉醇聯(lián)合治療并沒有改善 TNBC 患者的 PFS 和 OS。兩種檢測方法之間的差異所產(chǎn)生的影響值得進一步探討。

GeparNUEVO 試驗將 durvalumab 用于 TNBC 的新輔助治療，觀察到 pCR 增加，iDFS 和 DDFS 改善，OS 呈良好趨勢。SAFIRO2-BREAST IMMUNO 的試驗評估了 durvalumab 在轉(zhuǎn)移性 BC 患者中的療效，結(jié)果顯示 durvalumab 不能延長 BC 患者的 PFS 和 OS，但能顯著延長 TNBC 患者的 OS。

眾所周知，CAR-T 療法對血液腫瘤有效，但對實體瘤的療效仍在探索之中。目前，針對 ROR1 和 MUC1 的 CAR-T 療法是 TNBC 頗具前景的治療靶點。Harrasser 等人設(shè)計了針對 ROR1 的 CAR-T，在 TNBC 體內(nèi)模型中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性，相關(guān)臨床試驗正在進行中。靶向表皮生長因子受體 III 型突變體 (EGFRvIII) 的 CAR-NK 細胞可用于治療 BC，靶向組織因子的 CAR-NK 細胞作為 TNBC 單藥治療的臨床前研究顯示出良好的療效。此外，靶向 EGFR 的 CAR-T 在 TNBC 中顯示出潛在的抗腫瘤作用。這可能是 TNBC 的一種前瞻性免疫治療策略。CAR-T 療法在 TNBC 中的良好療效值得進一步研究。

腫瘤疫苗是一種新興的免疫治療策略，它通過將腫瘤抗原引入患者體內(nèi)，激活或增強機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺死或消滅腫瘤細胞。目前，正在開發(fā)的 TNBC 疫苗主要包括樹突狀細胞疫苗、多肽疫苗和改良外泌體疫苗等。BT-001 是一種表達細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抗體和 GM-CSF 的溶瘤病毒疫苗，目前正在進行 TNBC 相關(guān)臨床試驗。

除此之外，大量數(shù)據(jù)表明，靶向核苷酸代謝可增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，比較靶向核苷酸代謝聯(lián)合免疫療法或單一免疫療法治療 TNBC 患者療效的臨床試驗正在進行中。

除了上述免疫治療與化療相結(jié)合的治療策略外，還有一些聯(lián)合療法可以最大限度地發(fā)揮癌癥免疫治療的優(yōu)勢，以增強 ICIs 的療效。

對于攜帶 BRCA 突變的 BC 患者來說，將 ICIs 與 DNA 損傷修復(fù)抑制劑（包括 PARP 抑制劑）相結(jié)合是一種有前景的策略。在 TNBC 模型中，尼拉帕利（Niraparib）能激活干擾素信號傳導(dǎo)，增強抗 PD-1 抗體 BioXCell RMP1-14 在 TNBC 中的抗腫瘤活性。當(dāng)尼拉帕利與 BioXCell RMP1-14 聯(lián)合使用時，會產(chǎn)生協(xié)同抑制腫瘤的效果。

KEYNOTE-162 試驗證實，在 BRCA 基因突變的 TNBC 患者中，尼拉帕利與帕博利珠單抗聯(lián)合治療療效和安全性良好。I-SPY2 試驗表明，標準化療+度伐利尤單抗+奧拉帕尼可將 TNBC 患者的 pCR 提高至 20%。根據(jù)上述臨床試驗或相關(guān)研究的良好結(jié)果，免疫治療有望為 TNBC 患者帶來益處。

ASCENT 試驗證實，與標準化療方案相比，SG 能顯著改善 mTNBC 患者的 ORR（35% vs. 5%）、PFS（5.6 個月 vs. 1.7 個月）和 OS（12.1 個月 vs. 6.7 個月），而且 TROP-2 高表達患者更有可能從 SG 治療中獲益。ASCENT 系列試驗證明，對化療無效的 mTNBC 患者在接受 SG 治療后，其 PFS 和 OS 均有顯著改善。ASCENT 研究的成功使 SG 成為全球首個獲批用于 mTNBC 的靶向 Trop-2 的 ADC 藥物。

SG 作為新輔助治療治療早期 TNBC，或聯(lián)合免疫治療或 PARP 抑制劑治療轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的療效仍在探索中，期待相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。

DESTINY-Breast04 試驗表明，在晚期 HER2 低表達 BC 患者中，與化療相比，T-DXd 延長了患者的 PFS 和 OS。在激素受體陰性亞組患者中，T-DXd 組的 mPFS 為 5.6 個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低了 54%，mOS 延長至 9.9 個月，死亡風(fēng)險降低至 52%。將 T-DXd 療法擴展到 HER2 低表達領(lǐng)域，可能為 TNBC 患者帶來新的治療選擇。