胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，尤其高發(fā)于包括我國在內(nèi)的各發(fā)展中國家。早期的胃癌沒有特征性癥狀表現(xiàn)，而進(jìn)展期、晚期的胃癌患者，又苦惱于胃癌靶點(diǎn)及靶向藥物較少，治療困難。

2021年8月30日，納武單抗聯(lián)合氟尿嘧啶及鉑類化療藥物的治療方案正式獲得NMPA批準(zhǔn)，成為了我國首個(gè)胃癌一線免疫治療方案。這一方案的獲批，讓免疫治療也成為了晚期胃癌患者延長生命的新選擇。

不過，單從數(shù)據(jù)上來看，包括納武單抗方案在內(nèi)的各類免疫治療方案，對(duì)于患者生存期的延長還是比較有限的。如何在這一基礎(chǔ)上繼續(xù)提升療效、讓患者的生存期更長，成為了臨床研究的另一個(gè)重點(diǎn)。

就在本年度美國癌癥協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR2022）上，一款全新的抗體藥物的報(bào)告吸引了我們的注意。這款CD39抗體TTX-030聯(lián)合PD-1抑制劑+化療的方案，不僅取得了52.5%的高緩解率，還讓一部分PD-L1評(píng)分比較低（CPS＜1）的患者，同樣具有治療效果！

AACR2022上公布了該試驗(yàn)的第一階段研究結(jié)果，使用TTX-030聯(lián)合budigalimab（ABBV-181，一款PD-1抑制劑）+mFOLFOX6作為一線方案，用于治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部癌患者。

在目前已經(jīng)公開的40例療效可評(píng)估患者當(dāng)中，21例患者達(dá)到了臨床緩解；整體緩解率為52.5%，其中完全緩解率為10%；疾病控制率為92.5%。

根據(jù)患者的CPS評(píng)分進(jìn)行區(qū)分，CPS評(píng)分＜1的患者，整體緩解率為36.4%；CPS評(píng)分在1~5的患者，整體緩解率66.7%；CPS評(píng)分≥5的患者，整體緩解率64.3%。

胃癌是全球第5高發(fā)的惡性腫瘤，死亡率高居第4位，在中國尤其普遍。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，2017年，全球范圍內(nèi)有超過122萬人新患胃癌，接近86.5萬人死于胃癌。在這一年內(nèi)，所有患者因罹患胃癌所帶來的傷殘與痛苦而折損的壽命（失能調(diào)整生命年，DALY）加起來有1910萬年之久！

平均到每一位患者身上，是本應(yīng)該盡享天倫之樂、或在自己的事業(yè)中一展宏圖的十幾年。

近兩年的這一數(shù)據(jù)將更加駭人。2020年，全球范圍內(nèi)有超過141萬人新患胃癌，接近77萬人死于胃癌。我國是胃癌最高發(fā)的國家，新發(fā)患者數(shù)量占到世界的約45%。因此，我們對(duì)于一種新的、療效更出色的胃癌治療方案的需求，遠(yuǎn)超過其它國家。

其實(shí)早期胃癌的預(yù)后一般較好，患者仍能獲得比較理想的生活質(zhì)量；但對(duì)于晚期患者，即使及時(shí)采取了綜合治療，5年生存率也僅有約10%~30%。且晚期胃癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，或造成腹水、嚴(yán)重消瘦、嘔血等癥狀表現(xiàn)，患者的生活質(zhì)量很差，經(jīng)歷嚴(yán)重的痛苦。

而對(duì)于這部分患者來說，每一款新問世的藥物，都可能成為延長生存期、改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

HER2是胃癌最關(guān)鍵的“老牌”靶點(diǎn)，在胃癌中的檢出率約為10%~20%。

曲妥珠單抗是HER2抑制劑中最經(jīng)典的一款，同樣已經(jīng)獲批了胃癌適應(yīng)癥，其療效多年來難以被超越。但一類被稱為“生物導(dǎo)彈”的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC藥物）的問世，為HER2陽性胃癌的治療打開了一扇新的“天窗”。

Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201）是一款由阿斯利康與第一三共株式會(huì)社共同研發(fā)的ADC藥物，目前已經(jīng)在美國和日本獲批了乳腺癌的適應(yīng)癥，并在胃及胃食管交界處癌適應(yīng)癥上獲得了孤兒藥稱號(hào)和突破性療法指定，并于2020年10月獲得了FDA的優(yōu)先審查。

根據(jù)最新公開的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，與化療相比，Enhertu治療曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者，緩解率更高、生存期更長。

接受Enhertu治療的患者，整體緩解率為51.3%，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月；接受化療的患者，整體緩解率為14.3%，中位無進(jìn)展生存期3.5個(gè)月，中位總生存期8.4個(gè)月。

在緩解持續(xù)時(shí)間方面，Enhertu治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了11.3個(gè)月，化療的中位緩解持續(xù)時(shí)間僅為3.9個(gè)月。

ARX788是一款新型抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），主要用于針對(duì)存在HER2過表達(dá)的腫瘤，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治療曾經(jīng)接受過全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

根據(jù)藥企發(fā)布的臨床前研究評(píng)估結(jié)果，ARX788可能擁有比現(xiàn)有HER2抑制劑和ADC藥物更好的療效與安全性，尤其有望提升HER2突變型患者對(duì)于靶向治療方案的響應(yīng)率。目前，這款藥物的臨床試驗(yàn)正在招募胃癌患者，有需要的患者可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解招募詳情。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療藥物、抗血管生成抑制劑的聯(lián)合方案已經(jīng)被證實(shí)能夠提升效果、取得遠(yuǎn)超過任何一種藥物單獨(dú)使用時(shí)的療效，那么使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其它類型的靶向治療藥物，比如HER2抑制劑曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用，是否能夠取得超越曲妥珠單抗單藥的療效呢？

2021年5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了派姆單抗與曲妥珠單抗的新聯(lián)合用藥方案，用于一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者。

該批準(zhǔn)基于KEYNOTE-811試驗(yàn)（NCT03615326）的中期分析結(jié)果。派姆單抗+曲妥珠單抗組合一線治療HER2陽性胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者，整體緩解率高達(dá)74%，中位緩解持續(xù)時(shí)間10.6個(gè)月；而使用安慰劑替代聯(lián)合方案中的派姆單抗，也就是使用曲妥珠單抗的單藥方案治療，患者整體緩解率僅有52%，中位緩解持續(xù)9.5個(gè)月。

顯然，PD-1抑制劑派姆單抗的加入顯著提升了曲妥珠單抗的效果，免疫+靶向的方案確實(shí)是可行的！這也為其它類型癌癥的治療提供了全新的思路，也許在不遠(yuǎn)的未來會(huì)有更多免疫+靶向的新方案面世。

與HER2抑制劑相比，Claudin 18.2抑制劑最大的特點(diǎn)在于，存在Claudin 18.2陽性表達(dá)、有希望滿足這類藥物使用標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過半數(shù)的胃癌患者有可能邁過適應(yīng)癥的門檻，得到嘗試這一靶點(diǎn)藥物的機(jī)會(huì)。

而Claudin 18.2抑制劑在現(xiàn)有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中展現(xiàn)出的療效也頗具潛力，能夠真切地為患者帶來獲益。

Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的藥物，目前已經(jīng)在胃及胃食管交界處腺癌的治療中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的潛力。

根據(jù)往屆ASCO大會(huì)上公開的研究數(shù)據(jù)，使用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，中位無進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月；僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，中位總生存期為8.4個(gè)月。采用Zolbetuximab治療，患者的無進(jìn)展生存期和總生存期延長了近一半！

在2019年公開的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)中也證實(shí)，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達(dá)到23%。同時(shí)，從分組分析中可以明顯地看出，Zolbetuximab對(duì)于Claudin 18.2表達(dá)水平更高、尤其是表達(dá)水平≥70%的患者療效更加顯著。

CT041是一款由我國自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞制劑，也是目前進(jìn)展最快、成果最多的實(shí)體瘤CAR-T項(xiàng)目之一。

2021年ESMO大會(huì)更新的療效數(shù)據(jù)非常出色：接受CT041治療的患者，所有患者的整體緩解率達(dá)48.6%，疾病控制率達(dá)73%；所有胃癌患者整體緩解率為57.1%。對(duì)于既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者，整體緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

目前，CT041的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在招收國內(nèi)患者，符合標(biāo)準(zhǔn)或希望了解自己是否符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）詳細(xì)咨詢。

FGFR這一靶點(diǎn)在膽管癌及尿路上皮癌等癌癥的治療當(dāng)中的重要性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，而隨后的進(jìn)一步研究也證實(shí)，F(xiàn)GFR這一靶點(diǎn)在包括胃癌在內(nèi)的多類癌癥的治療中同樣具有潛力。

2021年4月20日，F(xiàn)DA授予安進(jìn)公司研發(fā)的Bemarituzumab突破性療法稱號(hào)，用于聯(lián)合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌患者。

根據(jù)2021年胃腸道腫瘤專題研討會(huì)上公開的結(jié)果，在意向性治療（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期9.5個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率52.5%；而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者，中位無進(jìn)展生存期7.4個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率33.8%。

亞組分析同樣支持這一結(jié)果。在FGFR2b表達(dá)水平更高，即免疫組化（IHC）2+/3+占樣本的10%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期為14.1個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率57.0%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個(gè)月和26.4%。聯(lián)合治療組患者的中位總生存期尚未達(dá)到，而安慰劑組患者的中位總生存期為11.1個(gè)月。

在FGFR2b表達(dá)水平較高，即免疫組化（IHC）2+/3+占樣本的5%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期為10.2個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率56.3%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個(gè)月和28.6%。

在響應(yīng)率及持續(xù)時(shí)間方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的整體緩解率為47%，中位緩解持續(xù)12.2個(gè)月，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療的33%和7.1個(gè)月。

FDA在公告中稱，超過10%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌患者存在FGFR2b的過表達(dá)，Bemarituzumab方案將為這部分患者提供全新的解決方案。

在胃癌的靶向治療當(dāng)中，HER2抑制劑、抗血管生成抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，Claudin 18.2、MET及FGFR等新興靶點(diǎn)也同樣受到了重視。

MET擴(kuò)增在消化道腫瘤中檢出率比較低，不足5%。但由于這類胃癌長期缺乏靶向治療方案，患者的需求仍有大量缺口得不到滿足。隨著近幾年MET抑制劑研究的發(fā)展，一部分針對(duì)這一靶點(diǎn)的藥物，已經(jīng)在胃癌適應(yīng)癥上展現(xiàn)出了不錯(cuò)的潛力。

VIKTORY試驗(yàn)針對(duì)胃癌的八類生物標(biāo)志物類型（RAS畸變、TP53突變、PIK3CA突變/擴(kuò)增、MET擴(kuò)增、MET過表達(dá)、全陰性、TSC2缺陷或RICTOR擴(kuò)增），涉及的臨床試驗(yàn)多達(dá)10項(xiàng)，其中，MET擴(kuò)增的患者選擇的是塞沃替尼（Savolitinib）單藥方案。

VIKTORY試驗(yàn)^[2]當(dāng)中，接受個(gè)性化靶向治療的患者的中位無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，超過了對(duì)照組的3.8個(gè)月；中位總生存期為9.8個(gè)月，也明顯超過了對(duì)照組患者的6.8個(gè)月。

其中，18例病灶可評(píng)估的MET擴(kuò)增患者接受了塞沃替尼單藥方案治療，整體緩解率為55.6%。

目前，塞沃替尼治療MET擴(kuò)增胃癌的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行，如果胃癌患者希望進(jìn)一步了解這款藥物及相關(guān)臨床試驗(yàn)，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）。

包括BRCA1/2在內(nèi)的各類同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因突變，以及其導(dǎo)致的HRD等類型的胃癌，同樣也是胃癌研究中重點(diǎn)關(guān)注的亞型。

例如在這項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，接受奧拉帕利+紫杉醇治療的患者整體緩解率為67%，但中位總生存期延長到了8.8個(gè)月；接受安慰劑+紫杉醇治療的患者整體緩解率為76%，但中位總生存期比較短，僅有6.9個(gè)月。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果也類似，奧拉帕利+紫杉醇治療的整體緩解率和中位總生存期分別為60%和12.0個(gè)月，安慰劑+紫杉醇分別為76%和10.0個(gè)月。

VEGF/VEGFR的全稱是血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體，顧名思義，是一類對(duì)于血管新生有重要作用的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)。癌細(xì)胞的生長以及增殖離不開新生血管供應(yīng)的養(yǎng)分，向機(jī)體其它部位擴(kuò)增也會(huì)依靠血液循環(huán)，因此通過抑制血管的生成，能夠一定程度上對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效果。因此，這一類抑制劑也被稱作抗血管生成抑制劑。

目前，抗血管生成抑制劑雷莫蘆單抗已經(jīng)獲批了胃癌的適應(yīng)癥，成為了化療之外另一種應(yīng)用比較普遍的胃癌治療手段。在我國范圍內(nèi)雷莫蘆單抗尚未獲批，但由我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物阿帕替尼已經(jīng)在國內(nèi)上市，也有很多同類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如金妥昔單抗等。希望參與臨床試驗(yàn)的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解招募詳情。

事實(shí)上抗血管生成類藥物最顯著的優(yōu)勢(shì)并不在于單藥治療的效果，而在于其與各類免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)于免疫藥物療效的提升。

我國是胃癌大國，2020年單年新確診的患者數(shù)量接近48萬，死亡患者數(shù)量超過37萬，發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過許多西方國家。且我國癌癥篩查普及程度尚有欠缺，很多患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展到了晚期，無法接受手術(shù)治療，整體緩解率以及生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到醫(yī)療水平更加發(fā)達(dá)國家的水平。

更多的新藥，對(duì)于晚期的胃癌患者來說就意味著更多的機(jī)會(huì)，有希望帶來更長的生存期。不論是已經(jīng)成為了熱點(diǎn)的Claudin 18.2、PD-1/PD-L1，還是展現(xiàn)出了一些潛力的FGFR與MET等，我們相信，隨著研究的深入，未來一定會(huì)有更多的治療性靶點(diǎn)得到重視，為胃癌患者的治療打開一個(gè)全新的局面。

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