I型糖尿?。═1DM）是兒童和青少年中最常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病。人們對(duì)它的定義是胰島細(xì)胞的損失，導(dǎo)致身體產(chǎn)生的胰島素不足和高血糖的發(fā)生。

在過(guò)去的100年里，胰島素延續(xù)了糖尿病患者的生命。而在未來(lái)的發(fā)展中，干細(xì)胞來(lái)源胰島細(xì)胞有望成為糖尿病患者臨床治療的潛在方案，代替其原本受損的胰島細(xì)胞維持人體正常胰島素分泌工作，還原患者原本生活。

日前，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)在cell stem cell雜志發(fā)表綜述[1]，指出I型糖尿病患者通過(guò)干細(xì)胞治療有很大的康復(fù)機(jī)會(huì)。研究表明，干細(xì)胞可以通過(guò)恢復(fù)免疫耐受和維持胰島細(xì)胞活性來(lái)有效治療I型糖尿病患者。隨著干細(xì)胞治療各種疾病的研究的發(fā)展，基于干細(xì)胞的I型糖尿病患者治療也已經(jīng)取得了進(jìn)展。

在1型糖尿病中，β細(xì)胞被自身免疫過(guò)程選擇性破壞，導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生和分泌胰島素。當(dāng)前1型糖尿病患者最常用的治療方案是外源性補(bǔ)充胰島素。但這一治療方案存在較多副作用，如血糖水平不穩(wěn)定會(huì)出現(xiàn)一系列長(zhǎng)期并發(fā)癥（如心血管、腎臟和眼部疾?。灰葝u素過(guò)量會(huì)導(dǎo)致低血糖，血糖水平繼續(xù)下降可能會(huì)失去知覺(jué)并最終死亡。

由于難以通過(guò)外源性胰島素的輸注來(lái)復(fù)制β細(xì)胞的精確胰島素分泌動(dòng)力學(xué)，因此未來(lái)更有潛力的治療替代方案包括用新細(xì)胞替換丟失的β細(xì)胞，利用這些移植的細(xì)胞來(lái)監(jiān)測(cè)血糖水平并分泌適量的胰島素。尤其，基于干細(xì)胞的胰島替代療法被人們重點(diǎn)關(guān)注。

2023年，國(guó)內(nèi)外在干細(xì)胞治療I 型糖尿病領(lǐng)域相繼取得進(jìn)展。

7月，我國(guó)學(xué)者成功完成了國(guó)際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植手術(shù)。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

6月，糖尿病領(lǐng)域重磅學(xué)術(shù)會(huì)議——第83屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議（ADA）——在美國(guó)圣地亞哥舉行。福泰制藥（Vertex） 匯報(bào)了干細(xì)胞療法VX-880治療1型糖尿病的1/2期臨床最新數(shù)據(jù)。整體而言，6名接受了VX-880的治療的1型糖尿病患者，均在不同程度上恢復(fù)了胰島素分泌，血糖控制得到改善。

從2014年開(kāi)始，就有研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)發(fā)表了干細(xì)胞衍生β（SC-β）細(xì)胞治療1型糖尿病的方案，這些細(xì)胞響應(yīng)葡萄糖刺激而分泌胰島素。這些細(xì)胞已被證明可以改善糖尿病小鼠的血糖控制，突出了它們?cè)隗w內(nèi)的潛在效用。

近年來(lái)，這些干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞也被用來(lái)幫助治療糖尿病非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，移植的胰島細(xì)胞顯著降低了它們的胰島素需求，并大大提高了它們的血糖控制，進(jìn)一步說(shuō)明了干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞作為治療的潛在效用。

2017年，全球多個(gè)中心開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，以測(cè)試干細(xì)胞衍生胰腺產(chǎn)品的安全性和有效性，近期已公布第一輪結(jié)果：患者接受移植后6-9個(gè)月，當(dāng)移植細(xì)胞從胰腺祖細(xì)胞發(fā)育成熟為胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞時(shí)，葡萄糖反應(yīng)性c肽產(chǎn)生，移植物切除后，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)患者胰腺內(nèi)不僅存在β細(xì)胞，還存在產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和罕見(jiàn)的腺泡細(xì)胞。除此之外，在研究過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何與移植細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重安全問(wèn)題，比如腫瘤形成。

目前，在Vertex制藥公司于2021年開(kāi)始的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞也已被移植到人類T1D患者身上。前兩名患者給予預(yù)期目標(biāo)劑量的一半，以評(píng)估其干細(xì)胞衍生產(chǎn)品VX-880的安全性，已公布出來(lái)的結(jié)果表明這些干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞移植改善了這兩名TID患者的血糖控制。

這些有希望的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果突顯了干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞治療T1D的巨大前景。然而，在這種細(xì)胞療法正式進(jìn)入臨床之前，還有一些挑戰(zhàn)需要解決。

這些挑戰(zhàn)包括（1）生產(chǎn)的干細(xì)胞衍生胰島β細(xì)胞的功能有待完善、每個(gè)細(xì)胞分泌的胰島素較少；（2）存在免疫排斥反應(yīng)以及應(yīng)激反應(yīng)，移植物存活率有待提高等。對(duì)此，眾多研究者致力于尋求相關(guān)方案來(lái)克服這些挑戰(zhàn)。

圖一：成功治療 T1D 的干細(xì)胞衍生胰島療法的關(guān)鍵支柱

（1）生成高性能SC胰島

當(dāng)前研究表明現(xiàn)有方案產(chǎn)生的干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞能夠改善人類T1D患者的血糖控制。然而，需要進(jìn)一步增強(qiáng)干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞以更好地模仿原代胰島功能，這有助于減少移植所需的細(xì)胞數(shù)量，并使制造足夠的細(xì)胞數(shù)量變得更加容易，有助于降低生產(chǎn)成本以及治療成本。

當(dāng)前干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞是通過(guò)多步分化過(guò)程產(chǎn)生的，需要多種生長(zhǎng)因子及小分子物質(zhì)，所需培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于技術(shù)要求較為嚴(yán)格。對(duì)此，研究發(fā)現(xiàn)增加每個(gè)細(xì)胞的胰島素分泌，可以通過(guò)改善干細(xì)胞衍生的胰島β細(xì)胞的成熟度或降低這些脫靶細(xì)胞群的百分比來(lái)實(shí)現(xiàn)。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

（2）克服免疫排斥反應(yīng)，減少移植后胰島內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)

與任何同種異體物質(zhì)的移植一樣，移植的干細(xì)胞衍生胰島細(xì)胞被宿主免疫系統(tǒng)認(rèn)作是外來(lái)物，會(huì)出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)。此外，T1D本身是一種自身免疫性疾病，專門針對(duì)β細(xì)胞。對(duì)此，需要采取合適的措施來(lái)克服。

目前通過(guò)使用全器官移植時(shí)采用的免疫抑制藥物來(lái)解決，但存在一定的副作用。因此，已經(jīng)有很多研究集中在保護(hù)移植細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)侵害的替代方法上，這些方法包括：

（1）將細(xì)胞封裝在具有精細(xì)調(diào)整孔徑的生物材料中，允許葡萄糖和胰島素等小分子的擴(kuò)散，保護(hù)移植的干細(xì)胞來(lái)源胰島細(xì)胞不與宿主免疫細(xì)胞接觸；

（2）通過(guò)設(shè)計(jì)移植細(xì)胞本身來(lái)隱藏免疫系統(tǒng)；

（3）使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)選擇性去除hPSC中的HLA-A，B和C，并通過(guò)靶向CIITA基因消除HLA II類分子。

除此之外，成功的干細(xì)胞來(lái)源胰島細(xì)胞移植策略需要充分解決這些應(yīng)激源，特別是與缺氧，營(yíng)養(yǎng)剝奪和移植手術(shù)后立即出現(xiàn)的炎癥相關(guān)的應(yīng)激源。對(duì)此，有些研究者通過(guò)優(yōu)化移植部位和促進(jìn)血管形成來(lái)調(diào)節(jié)移植環(huán)境來(lái)減少應(yīng)激反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hogrebe NJ, Ishahak M, Millman JR. Developments in stem cell-derived islet replacement therapy for treating type 1 diabetes. Cell Stem Cell. 2023;30(5):530-548. doi:10.1016/j.stem.2023.04.002