近日，兩篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology和Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自La Jolla免疫研究所等機構(gòu)的科學家們有望利用輔助T細胞來幫助治療人類機體的腫瘤。如今，研究人員正在尋找一組稱之為“新抗原”（neoantigens）的獨特突變，其能讓機體免疫系統(tǒng)有效區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞，研究人員旨在幫助宿主機體的免疫系統(tǒng)對新抗原產(chǎn)生反應(yīng)并靶向摧毀腫瘤細胞。

如今這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)促使科學家們開發(fā)出了挽救生命的抗體療法，比如免疫檢查點抑制劑，其依賴于抗體來幫助免疫細胞殺滅腫瘤，但不幸的是，基于抗體的癌癥免疫療法并不是對所有患者都有效。于是研究人員就一直在尋找抗體之外的東西，他們深入研究了免疫系統(tǒng)CD4+輔助T細胞是如何幫助檢測新抗原的。文章中，研究者Schoenberger及其同時揭示了如何利用CD4+ T細胞同時還增強CD8+ 殺傷性T細胞的抗癌潛能；事實上，研究人員展示了一種新型的疫苗設(shè)計策略，其能招募兩種類型的T細胞來破壞較大的腫瘤。Schoenberger表示，治療性癌癥疫苗能發(fā)揮一定的作用，但它們應(yīng)該利用CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的自然協(xié)同作用。

正如研究人員指出的那樣，CD4+ T細胞和CD8+ T細胞在抵御病毒和細菌時已經(jīng)能協(xié)同發(fā)揮作用了，那么為何不能學習免疫系統(tǒng)保護我們的自然方式，并將其轉(zhuǎn)化為抵御癌癥的策略呢？發(fā)表在Nature Immunology雜志上的研究報告中，研究人員闡明了CD4+ T細胞在識別腫瘤細胞上的必要角色，這一策略依賴于一種創(chuàng)新性的方法來預(yù)測哪種腫瘤新抗原會誘發(fā)強大的CD4+ T細胞反應(yīng)。

正如研究人員解釋的那樣，腫瘤細胞起源于機體的正常細胞，這意味著機體很難識別識別腫瘤細胞是危險的，而諸如病毒等其它威脅往往也會攜帶非常不像人類的肽類序列，在CD4+ T細胞的刺激下，稱之為樹突狀細胞的免疫細胞就能捕獲這些肽類序列，并將其展示給CD8+ T細胞，從而促使免疫系統(tǒng)進入紅色警報狀態(tài)，CD8+ T細胞能殺死腫瘤，但其需要與CD4+ T細胞協(xié)同作用才能有效完成這一任務(wù)。但腫瘤細胞與正常細胞之間共享著大多數(shù)肽類序列，因此免疫系統(tǒng)很難看到，為了解決這個問題，研究人員設(shè)計了一種計算工具來識別遺傳突變和能作為新抗原的特殊肽類，從而就能有效區(qū)分腫瘤細胞和其鄰近細胞了。

科學家有望利用輔助性T細胞來幫助治療人類癌癥。

圖片來源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI164258

發(fā)表在Nature Immunology雜志上的研究表明，能識別單一靶向突變的CD4+ T細胞通常會驅(qū)動一種多樣化的CD8+ T細胞反應(yīng)，從而清除較大的腫瘤，于是研究人員測試了能識別這些靶向突變親和力的T細胞，即抗原受體與新抗原結(jié)合的強度到底有多大，研究結(jié)果表明，新抗原特異性的CD4+ T細胞能介導(dǎo)其在一系列親和力上的作用。研究者Schoenberger說道，這是一項全新的發(fā)現(xiàn)，因為并沒有人在T細胞受體水平上研究過新抗原特異性的CD4+細胞庫。研究者還發(fā)現(xiàn)，當轉(zhuǎn)移性的CD4+ T細胞被誘導(dǎo)發(fā)育成干細胞記憶樣CD4+ T細胞時，最有效的反應(yīng)就會發(fā)生，這種類型的T細胞就會被賦予長壽和產(chǎn)生強大效應(yīng)細胞的能力，隨著相關(guān)研究從實驗室走向臨床，這些研究發(fā)現(xiàn)也會在不久的未來轉(zhuǎn)化為臨床試驗。

在第二項發(fā)表在Journal of Clinical Investigation雜志上的研究報告中，研究人員揭示了一種新型疫苗策略是如何誘導(dǎo)CD4+ T細胞和CD8+ T細胞相互協(xié)作來摧毀小鼠模型機體中的大型侵襲性腫瘤的。研究人員從一組侵襲性的鱗狀細胞癌開始研究，其包含少量的突變，就好像人類癌癥一樣；研究人員識別出了270個突變，其能使這些腫瘤從正常細胞中脫穎而出，同時研究人員對其中39個突變進行了深入研究。最后他們將范圍縮小到五種突變，其能被天然抗腫瘤的T細胞反應(yīng)所識別，其中一些突變能被CD4+ T細胞所靶向作用，而另一些則被CD8+ T細胞所靶向作用；值得注意的是，只有CD4+ T細胞和CD8+ T細胞靶向作用的突變能誘發(fā)機體抵御腫瘤的保護性或治療性反應(yīng)。

最后研究者表示，這些新抗原必須在物理上與介導(dǎo)療法相關(guān)聯(lián)，只要疫苗能通過相同的抗原呈遞細胞來激活CD4+ T細胞和CD8+ T細胞，我們就能促使大的腫瘤消失；展望未來，研究人員計劃通過聯(lián)合研究來分析是否這種類型的關(guān)聯(lián)疫苗在人類患者中有效，他們希望未來的臨床試驗或能給患者尤其是侵襲性腫瘤患者的治療帶來希望。如果研究人員能將檢查點阻滯療法與個體化癌癥疫苗相結(jié)合起來，那么或許就能大大增加因免疫檢查點阻滯療法獲益的患者數(shù)量。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Brightman, S.E., Becker, A., Thota, R.R. et al. Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4⁺ T cells mediate CD8⁺ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors. Nat Immunol 24, 1345–1357 (2023). doi：10.1038/s41590-023-01543-9

Joseph S. Dolina,Joey Lee,Spencer E. Brightman, et al. Linked CD4+/CD8+ T cell neoantigen vaccination overcomes immune checkpoint blockade resistance and enables tumor regression, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI164258