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腫瘤免疫是一個不斷發(fā)展的研究領域，涉及腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞。中性粒細胞胞外陷阱(NETs)是中性粒細胞衍生的胞外網(wǎng)狀染色質(zhì)結構，由組蛋白和顆粒蛋白組成。NET最初被發(fā)現(xiàn)是宿主對病原體的主要防御，由于它與腫瘤密切相關，越來越受到人們的關注。NET的過度形成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性的增加有關。此外，通過對免疫細胞的直接和/或間接影響，NETs的異常增加有利于免疫排斥和抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫應答 近期的一項研究，首次報道了NETosis在腫瘤耐藥方面的作用及其具體機制。2023.4.10在Cancer Cell IF 38.5/Q1發(fā)表了一篇文章，題為“在化療過程中形成的中性粒細胞細胞外陷阱通過TGF-b激活賦予治療耐藥性 Neutrophil extracellular traps formed during chemotherapy confer treatment resistance via TGFb activation” 作者發(fā)現(xiàn)了一種“化療NETosis通路”，其中化療誘導的NETosis是惡性腫瘤中產(chǎn)生化療耐藥的關鍵角色。為了探討化療如何重塑肺轉(zhuǎn)移的炎癥微環(huán)境，作者首先將410.4小鼠乳腺癌細胞靜脈注射Balb/c小鼠，獲得肺轉(zhuǎn)移模型。在接受順鉑或阿霉素/環(huán)磷酰胺(A/C)化療后，他們評估了肺轉(zhuǎn)移模型中的中性粒細胞浸潤水平，并觀察到化療后中性粒細胞浸潤水平升高。此外，他們發(fā)現(xiàn)中性粒細胞耗竭改善了化療反應。 該項研究表明，化療促進中性粒細胞細胞外陷阱(NET)的形成，降低了治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的化療療效。NETs在癌細胞中誘導TGF-b依賴的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)， NET/ TGF-b軸的藥理學靶向改善了化療療效。闡述了化療誘導的炎癥如何通過促進惡性腫瘤中的NETosis而賦予化療耐藥，強調(diào)了在癌癥治療中靶向炎性NETs的治療機會。 因原文為基礎實驗，可復制性不佳，小編今天簡單的分享一下原文內(nèi)容，而重點放在“化療NETosis通路”到底如何應用！結尾有總結，小伙伴們不要錯過哦! 一、背景 中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)由含有各種蛋白酶和整合素(ITGs)的NET-DNA支架組成，在各種壓力下從中性粒細胞中釋放出來，這一過程被稱為NETosis。最近，已經(jīng)證明NETs可以通過細胞表面DNA傳感器CCDC25直接吸引腫瘤細胞，隔離循環(huán)腫瘤細胞或喚醒轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的休眠腫瘤細胞，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移雖然惡性腫瘤中NET的形成與放射治療耐藥之間的聯(lián)系已被報道，但NETosis是否可能由化療誘導并有助于化療應答尚不清楚。 二、主要結果 作者提出了一種機制，在化療反應中，中性粒細胞浸潤腫瘤微環(huán)境并形成NETs，導致腫瘤化療耐藥?；熢诜无D(zhuǎn)移灶中上調(diào)CXCL1和CXCL5，導致中性粒細胞募集。在細胞毒性藥物的作用下，垂死的腫瘤細胞釋放出大量的ATP，鄰近腫瘤細胞上的嘌呤能受體P2RX7感知到ATP，并激活NLRP3炎癥小體和caspase-1將pro-IL-1b裂解為IL-1b。由IL-1b觸發(fā)，浸潤的中性粒細胞在肺轉(zhuǎn)移中發(fā)生NETosis。隨后，NET成分ITGavb1捕獲腫瘤細胞不斷產(chǎn)生的潛伏TGF-b，并通過基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)促進其激活。最后，活性TGF-b與腫瘤細胞上的TGF-bR1結合，引起上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和化療耐藥。 此外,順鉑治療后，癌細胞中CXCL5和CXCL5上調(diào)，CXCL1/5-CXCR2軸參與了化療后將中性粒細胞招募到轉(zhuǎn)移性肺中為了研究NET對化療敏感性的貢獻，作者用含有NET的條件培養(yǎng)基(CM)治療乳腺癌細胞，使腫瘤細胞具有化療耐藥性。通過PAD4抑制劑或DNase I去除NETs顯著改善化療反應，表明NETosis和化療耐藥之間存在直接因果關系。 在接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血液樣本中，血漿NET水平與轉(zhuǎn)移的化療耐藥相關，提示血漿NET可作為乳腺癌化療患者預后的生物標志物。為了研究這些觀察的機制基礎，作者對化療后的癌細胞CM進行了蛋白質(zhì)組細胞因子檢測，結果證實了IL-1b的上調(diào)。雖然IL-1b在觸發(fā)NETosis中的作用已有報道，但IL-1b在觸發(fā)NETosis中的關鍵作用在耐藥方面的報道尚屬首次。 IL-1b阻斷后，順鉑治療小鼠肺轉(zhuǎn)移和腎臟的NETosis均減少，化療反應和腎功能均有顯著改善。有趣的是，IL-1b不是由中性粒細胞分泌的，而是由鄰近的腫瘤細胞分泌的。強調(diào)了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞、基質(zhì)細胞和癌細胞之間的相互作用。鄰近的腫瘤細胞通過嘌呤能受體P2X7 (P2RX7)對死亡腫瘤細胞釋放的“危險信號”ATP做出反應，從而觸發(fā)NLRP3炎癥小體和caspase-1的級聯(lián)激活，最終將pro-IL-1b裂解為IL-1b。 在隨后對NETs CM處理的410.4乳腺癌細胞的RNA測序分析中，發(fā)現(xiàn)TGF-b和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關信號通路上調(diào)。在肺組織中，只有在NETs存在的情況下，才會在癌細胞中觀察到EMT特征的增加，而靶向NETs或TGF-b受體1 (TGF-bR1)則會取消這種轉(zhuǎn)變。 ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，410.4腫瘤細胞的CM中存在大量laTenTTGF-b，而中性粒細胞或含NETs的CM中則不存在。有趣的是，當混合前一種和后一種CMs時，active TGF-b的數(shù)量急劇增加，而抵消NETs則顯著地取消了潛在的TGF-b激活。此外，作者揭示了NETs通過降解潛伏相關蛋白(LAP)釋放活性TGF-b, LAP是潛伏- TGF-b的小潛伏復合體(SLC)形式的一部分。此外，通過使用針對主要NETs相關蛋白酶的不同抑制劑——中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)、組織蛋白酶G和髓過氧化物酶(MPO)——作者發(fā)現(xiàn)，只有MMP9抑制劑可以消除NET誘導的TGF-b激活、化療耐藥和EMT。 總之，這些發(fā)現(xiàn)揭示了NET相關的MMP9負責激活腫瘤細胞分泌的潛伏TGF-b，隨后導致腫瘤細胞EMT和化療耐藥。為了研究靶向IL-1b/TGF-b軸的臨床轉(zhuǎn)化，作者將注意力轉(zhuǎn)向了ITGavb1的功能，因為ITGavb1可以通過延遲相關肽-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(LAP-RGD)結構域結合潛伏- TGF-b。他們發(fā)現(xiàn)ITGavb1對于激活潛伏的TGF-b至關重要，并且抵消ITGavb1可以改善化療反應。令人驚訝的是，免疫熒光結果顯示TGF-b被捕獲在NET-DNA支架內(nèi)，而阻斷ITGavb1則阻止了捕獲。 NETs在化療相關并發(fā)癥的作用。急性腎損傷(AKI)是化療的嚴重并發(fā)癥，可導致顯著的發(fā)病率和死亡率。NETs的形成已被揭示通過誘導小管壞死和損傷組織來加劇AKI，其中NET相關組蛋白被報道以TLR2/4依賴的方式引起小管損傷在順鉑誘導腎毒性的背景下，作者表明，在順鉑治療后，NET在腎臟中形成，與腫瘤負荷無關，這表明靶向NETs除了有利于化療療效外，還有助于緩解化療腎并發(fā)癥。 作者具有啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了化療誘導炎癥的“陰暗面”，并提出了一些需要進一步研究的重要問題。首先，DAMP(包括ATP)信號誘導的炎癥是一把雙刃劍;除了引起EMT和腫瘤細胞的化療耐藥外，它還可以通過作用于其他免疫細胞(即DC)來增強免疫應答。因此，需要更全面和深入地認識化療誘導的炎性微環(huán)境中各種DAMPs的雙重性。 原發(fā)腫瘤組織中腫瘤分泌的CXCL1和CXCL5較少，而轉(zhuǎn)移性肺組織中腫瘤分泌的CXCL1和CXCL5較多的原因仍有待闡明。此外，NETs/ITGavb1/MMP9/TGF-b軸的激活是否也在介導其他癌癥類型的化療耐藥中發(fā)揮作用仍有待研究。更重要的是，這項有趣的工作揭示了除了受損腫瘤細胞釋放的DAMPs外，NETs也應被視為腫瘤中的危險信號。更好地了解炎癥的后果和腫瘤微環(huán)境中的各種危險信號將有助于合理設計抗癌療法。 三、總結和思維擴展 這篇文章的高光部分在于：
發(fā)現(xiàn)了嗎，研究腫瘤化療耐藥機制的思路又又又更新了，以上五處高光思路，處處有新意，可以通過整合公共數(shù)據(jù)庫細胞系、腫瘤隊列等數(shù)據(jù)，自由創(chuàng)作：1.篩選化療耐藥gene signature ,預后模型、耐藥預測模型構建；2.化療相關并發(fā)癥診斷和預測；3.EMT在化療耐藥中發(fā)揮的作用、異質(zhì)性、及其與NETs之間的互作機制；4.改善腫瘤化療敏感性的靶標鑒定和療效預測； |
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