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一、細(xì)胞焦亡機(jī)制 1996 年，Chen 等 [6] 研究發(fā)現(xiàn)，小鼠巨噬細(xì)胞在感染志賀氏菌后會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡并伴隨著白細(xì)胞介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）的釋放。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)胞死亡方式是一種不依賴于半胱氨酸蛋白酶 -3（caspase-3）而 與 caspase-1 活性相關(guān)的新的程序性細(xì)胞死亡。在caspase-3 缺失的巨噬細(xì)胞中，弗氏志賀氏菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞死亡仍能發(fā)生，但 caspase-1 特異性抑制劑處理或caspase-1 基因敲除之后，弗氏志賀氏菌引起的巨噬細(xì)胞死亡則被抑制。1999 年，Miao 等 [7] 對(duì)沙門桿菌感染的巨噬細(xì)胞的研究也證實(shí)了上述的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步明確 caspase-1依賴的程序性細(xì)胞死亡會(huì)伴隨大量促炎因子釋放。2001 年，Brennan 等 [8] 首次提出用細(xì)胞焦亡來描述這種特殊的程序性細(xì)胞死亡方式。 細(xì)胞焦亡是一種以炎性小體激活為前提的細(xì)胞程序性死亡方式，表現(xiàn)為細(xì)胞膜上形成微孔和囊泡，細(xì)胞腫脹、破裂，并分泌促炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生促炎信號(hào)，最終使細(xì)胞發(fā)生滲透性崩解。這種炎性細(xì)胞死亡的同時(shí)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，使疾病呈現(xiàn)出慢性持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài) [9]。 細(xì)胞焦亡有依賴 caspase-1 的經(jīng)典途徑和依賴半胱氨酸蛋白酶 -4/-5/-11（caspase-4/-5/-11） 的非經(jīng)典途徑。經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，半胱氨酸蛋白酶 -1 的前體（pro-caspase-1）可以通過接頭蛋白ASC（apoptosis-associatedspeck-like protein contain a CARD）與模式識(shí)別受體 1（nod-like receptor protein 1, NLRP1）、模式識(shí)別受體 3（nod-likereceptor protein 3，NLRP3）、模式識(shí)別受體 4（NLR familyCARD domain-containing protein 4, NLRC4）、黑色素瘤缺乏因子 2（absent in melanoma 2, AIM2）與 Pyrin 等間接相連，形成炎性小體，活化裂解 pro-caspase-1，形成具有活性的cleaved caspase-1，促進(jìn)細(xì)胞膜穿孔及死亡；同時(shí) clevedcaspase-1 剪切 IL-1β 和白細(xì)胞介素 -18（interleukin-18, IL-18）前體，促進(jìn) IL-1β 和 IL-18 生成釋放到細(xì)胞外，擴(kuò)大炎癥反應(yīng) [10]。非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）直接與 capase-4/-5/-1 結(jié)合，并活化 GSDMD（Gasdermin D）蛋白介導(dǎo)細(xì)胞膜溶解與細(xì)胞焦亡，最終產(chǎn)生 IL-1β 并外釋 [11]。 二、細(xì)胞焦亡與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見婦科疾病，發(fā)病率約為 6%~10%，不孕癥女性中發(fā)病率高達(dá) 35%~50%，發(fā)病率逐年上升 [12]。其發(fā)生機(jī)制仍未明確。Sampson 等 [13]提出的經(jīng)血逆流種植學(xué)說被廣為接受，約 76%~90% 的育齡期女性發(fā)生經(jīng)血逆流，逆流至盆腔經(jīng)血中的子宮內(nèi)膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的關(guān)鍵。當(dāng)這些免疫細(xì)胞不能有效清除異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞時(shí)，會(huì)誘發(fā)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，使機(jī)體處于長期慢性炎性狀態(tài)。研究表明在子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜、腹腔液和外周血中，炎癥因子 IL-1β 和 IL-16 的表達(dá)水平升高，而這些因子又能激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放炎性小體激活 caspase-1，活化的 caspase-1 促使了 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通路參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制 [14]。Zhang 等 [15]的研究表明在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞內(nèi)的鐵過載激活了 caspase-3，活化的 caspase-3 切割了 GSDME（GasderminE）后，產(chǎn)生 N- 端，隨之結(jié)合膜上的 4，5- 二磷酸磷脂酰肌醇，造成質(zhì)膜穿孔，炎性物質(zhì)釋放，引發(fā)細(xì) 胞 焦 亡。Hang 等 [14] 的 研 究 顯 示，TRIM24（tripartitemotif-containing 24）基因的缺失促進(jìn)焦亡相關(guān)的炎癥小體NLRP3 的泛素化，進(jìn)而促使 caspase-1 的活化及 IL-1β 和IL-18 的分泌，同時(shí)伴有子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的遷移。上述研究結(jié)果表明，細(xì)胞焦亡對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥中的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生了促進(jìn)作用。 三、細(xì)胞焦亡與宮頸癌 宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在全球均居女性惡性腫瘤第四位，在發(fā)展中國家高居第二位 [16]。人乳頭瘤病毒（humanpapilloma virus, HPV）16 型和 18 型的持續(xù)性感染是宮頸癌的主要發(fā)生原因。在感染了 HPV 的細(xì)胞中，炎性小體AIM2 通過激活 caspase-1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡來發(fā)揮抑癌作用 [17]。Tong 等 [18] 的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 可通過調(diào)節(jié)miR-145/GSDMD 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞焦亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。經(jīng)丹參酮Ⅱ A 處理后，在 Hela 細(xì)胞中，與焦亡相關(guān)的GSDMD、IL-18 及 IL-1β 蛋白的表達(dá)水平均升高。細(xì)胞焦亡依賴 GSDM 蛋白家族的成孔活性，通過 caspase-1 和炎性因子發(fā)揮作用，抑制了子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。 四、細(xì)胞焦亡與卵巢癌 卵巢癌是女性最常見的癌癥之一，五年生存率低于45%[19]。研究表明通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡能夠抑制卵巢癌的發(fā)展，長鏈非編碼 RNA 生長抑制特異性轉(zhuǎn)錄本 5（longnon-coding RNA growth arrest-specific transcript 5, lnc RNA-Gas5）能激活凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白、caspase-1 和 IL-1β，而 caspase-1 活 化 后 裂 解 GSDMD， 形 成 GSDMD-N 端 片段，GSDMD-N 特異性結(jié)合到細(xì)胞膜上，隨后發(fā)生寡聚化，從而形成膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹并發(fā)生焦亡，從而抑制卵巢癌細(xì)胞增殖 [20]。在 Qiao 等 [21] 的研究當(dāng)中，新分子α-NETA 可通過激活 caspase-4 切割 GSDMD 直接誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞增殖。細(xì)胞焦亡對(duì)卵巢癌發(fā)展有抑制作用，隨著對(duì)其機(jī)理的深入探討，細(xì)胞焦亡途徑為卵巢癌的診斷和治療提供了不可估量的新方向。 五、細(xì)胞焦亡與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，在我國女性的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二位。內(nèi)外源性的雌激素、遺傳因素及癌基因突變等均在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中起著一定作用。子宮內(nèi)膜的周期性變化也與慢性炎癥的形成有關(guān)，Liu 等 [22] 的研究表明與焦亡相關(guān)的炎性小體 NLRP3 在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)明顯增高，且增高程度與臨床分期以及病理分期成正相關(guān)。Yang 等 [23] 的研究結(jié)果證實(shí)了在子宮內(nèi)膜癌中，氫能誘導(dǎo) GSDMD 途徑介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。Chang 等 [24] 發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌患者中，焦亡相關(guān)的炎性小體 AIM2、NLRP3表達(dá)水平顯著高于正常組，且在子宮內(nèi)膜癌的病例中，焦亡蛋白 NLRP3、GSDMD、caspase-1 和 IL-1β 的表達(dá)在不典型增生和癌組織中也明顯高于良性子宮內(nèi)膜組織。子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)過度激活的炎性小體及焦亡相關(guān)蛋白，誘發(fā)了細(xì)胞焦亡，抑制子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展，為臨床治療提供具體靶點(diǎn)方向。 六、展望 細(xì)胞焦亡作為一種促炎程序性細(xì)胞死亡方式，依賴于GSDM 蛋白家族，通過多種 caspase 和炎性因子發(fā)揮作用，參與了婦科疾病的發(fā)生與發(fā)展。然而，影響婦科疾病的焦亡相關(guān)具體通路機(jī)制尚未被完全闡釋。目前的研究表明，焦亡和炎性小體參與子宮內(nèi)膜異位癥和婦科惡性腫瘤，誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的焦亡，可作為子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位癥和婦科腫瘤的一種可行的治療方法。雖然目前已知部分 GSDM 蛋白家族成員可以引發(fā)焦亡參與腫瘤的治療，但如何精確地調(diào)控其表達(dá)水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，以及同時(shí)避免利于腫瘤發(fā)生的微環(huán)境的產(chǎn)生，仍然是今后腫瘤治療的關(guān)鍵所在。由于細(xì)胞焦亡在不同婦科疾病中的表達(dá)和活性是不同的，所發(fā)揮的作用也不同。因此，對(duì)于細(xì)胞焦亡在婦科疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療中的應(yīng)用，還需要通過更深層次、更加全面的研究來明確。 作者:黃怡 李瑞云 楊媛 來源：中國婦產(chǎn)科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期   |
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