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來(lái)源：生物世界 2023-07-13 17:28
該研究強(qiáng)調(diào)了Cxxc1維持的H3K4me3對(duì)衰老過(guò)程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響，并表明靶向腸道ILC3s可能為增強(qiáng)腸道老齡化過(guò)程中ILC3s抵抗病原微生物感染和維持黏膜組織穩(wěn)態(tài)作用提供新策略，從
隨著年齡的增長(zhǎng)，全身免疫功能的退化被稱為免疫衰老（immune-senescence），最終導(dǎo)致疫苗接種反應(yīng)差、持續(xù)的低級(jí)別炎癥和感染敏感性的增加。近幾年來(lái)，我國(guó)人群的老齡化趨勢(shì)日趨加劇，因此研究衰老進(jìn)程中的免疫系統(tǒng)功能變化意義重大。腸道作為一個(gè)具有多種免疫細(xì)胞類型的復(fù)雜器官系統(tǒng)，在衰老過(guò)程中表現(xiàn)出穩(wěn)態(tài)失調(diào)和功能衰退，但其機(jī)制尚不完全清楚。
第3組先天性淋巴細(xì)胞（Group 3 innate lymphoid cells, ILC3s）構(gòu)成異質(zhì)細(xì)胞群，參與胞外菌防御，并對(duì)調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境的免疫耐受至關(guān)重要，而ILC3s功能失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致腸道粘膜相關(guān)組織炎癥性疾病甚至癌癥的發(fā)展。腸道ILC3s通過(guò)產(chǎn)生IL-22和IL-17A，保護(hù)機(jī)體免受共生菌群損害，維持上皮屏障完整性。在腸道動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程中，ILC3s分泌的IL-22能夠促進(jìn)組織修復(fù)，把共生菌群限制在腸腔和腸道上皮表面，形成重要的免疫屏障。此外，ILC3s可參與調(diào)節(jié)腸道中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的啟動(dòng)和免疫耐受。因此，探索腸道ILC3s在衰老過(guò)程中的穩(wěn)態(tài)和功能變化對(duì)改善晚年健康具有重要意義。
表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機(jī)制。因此，深入探究腸道ILC3s在衰老過(guò)程中的具體表現(xiàn)及潛在調(diào)控機(jī)制，將為治療衰老引起的腸道相關(guān)疾病指明方向。
在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Cxxc finger protein 1 maintains homeostasis and function of intestinal group 3 innate lymphoid cells with aging 的研究論文，該研究報(bào)道了甲基化修飾對(duì)腸道ILC3在免疫衰老中的調(diào)控作用。
在該研究中，研究人員通過(guò)聚焦腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)現(xiàn)老齡小鼠腸道中ILC3s內(nèi)部亞群顯著失調(diào)，主要表現(xiàn)為老齡小鼠腸道CCR6+ ILC3亞群減少，尤其是CCR6+CD4+ ILC3s顯著減少，而NKp46+ ILC3s增加。值得注意的是，在老齡小鼠中ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡也伴隨著功能衰退，這些細(xì)胞分泌IL-22和IL-17A的能力減弱，在小鼠細(xì)菌和真菌感染模型中限制了宿主的抗感染能力，導(dǎo)致老齡小鼠腸道炎癥病理表現(xiàn)嚴(yán)重。進(jìn)一步通過(guò)不同年齡小鼠骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CCR6+ ILC3s穩(wěn)態(tài)的維持是由細(xì)胞內(nèi)源性機(jī)制調(diào)節(jié)，而NKp46+ ILC3亞群則受到腸道微環(huán)境中信號(hào)通路或代謝改變的影響，這可能與該細(xì)胞集群表現(xiàn)出的高度表型和功能可塑性相關(guān)。
根據(jù)研究報(bào)道，衰老的特征主要包括細(xì)胞間通訊改變、干細(xì)胞耗竭、端粒磨損、細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳失調(diào)等。其中，表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機(jī)制。通過(guò)單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，老齡小鼠腸道CCR6+ ILC3s除關(guān)鍵功能基因表達(dá)下調(diào)外，與H3K4三甲基化修飾相關(guān)的蛋白尤其是Cxxc1表達(dá)降低，提示H3K4me3修飾參與了該亞群的衰老進(jìn)程。
CXXC鋅指蛋白1（CXXC finger protein 1, Cxxc1）在2000年被發(fā)現(xiàn)，由Cxxc1基因編碼，是H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶Sted1的一個(gè)重要保守亞基。Cxxc1包含兩個(gè)重要的功能域，能夠?qū)3K4甲基化酶Setd1募集到大多數(shù)CpG島。鑒于未甲基化的CpG島通常代表著基因的轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài)，因此Cxxc1的功能通常被認(rèn)為與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建和分析Cxxc1f/f Rorccre小鼠，研究人員在年輕小鼠中重現(xiàn)了與老齡小鼠類似的衰老表型，包括ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡及功能衰退。scRNA-seq的綜合分析顯示，Cxxc1f/fRorccre小鼠和老齡小鼠中腸道ILC3s的轉(zhuǎn)錄組景觀展示出極大的相似性。
CUT＆Tag分析顯示，Cxxc1缺陷的CCR6+ ILC3s中，H3K4me3修飾水平降低的區(qū)域與全基因組范圍內(nèi)Cxxc1結(jié)合位點(diǎn)高度重疊。在Cxxc1f/f RorcCre小鼠CCR6+ ILC3s和DN ILC3s亞群中，啟動(dòng)子區(qū)域H3K4me3的富集明顯降低，而在NKp46+ ILC3s亞群中，H3K4me3的富集程度無(wú)顯著變化。綜合分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的Cxxc1靶點(diǎn)，Krüppel樣因子4（Klf4）。Klf4是一種進(jìn)化上保守的含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，并在干細(xì)胞的多能性中起關(guān)鍵作用。作者推測(cè)Klf4可能是Cxxc1在CCR6+ ILC3s老齡化過(guò)程中發(fā)揮作用的潛在靶點(diǎn)。過(guò)表達(dá)Klf4能夠部分恢復(fù)老齡小鼠和Cxxc1敲除鼠的腸道CCR6+ ILC3s的分化和功能缺陷。因此，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳調(diào)控對(duì)衰老過(guò)程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響，并表明靶向腸道內(nèi)的ILC3s可能為改善年齡相關(guān)感染提供新的策略。
表觀調(diào)控因子Cxxc1在衰老過(guò)程中維持腸道3型固有淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的機(jī)制研究
綜上所述，該研究強(qiáng)調(diào)了Cxxc1維持的H3K4me3對(duì)衰老過(guò)程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響，并表明靶向腸道ILC3s可能為增強(qiáng)腸道老齡化過(guò)程中ILC3s抵抗病原微生物感染和維持黏膜組織穩(wěn)態(tài)作用提供新策略，從而有望改善由衰老引起的腸道相關(guān)疾病。
浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫研究所博士生沈鑫、浙江大學(xué)愛(ài)丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院博士生高先志、美國(guó)MD安德森癌癥研究中心的博士生羅伊凱為該論文共同第一作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫研究所汪洌教授、美國(guó)MD安德森癌癥研究中心梁晗教授、美國(guó)NIH國(guó)家癌癥研究所吳船教授為該論文共同通訊作者。 |
