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發(fā)表在Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology上的一篇回顧總結(jié)了質(zhì)子治療和免疫治療的組合方法和可行性的現(xiàn)有證據(jù)，然后強(qiáng)調(diào)了在臨床上實(shí)際應(yīng)用的新挑戰(zhàn)，同時(shí)也提出了可信的解決方案。上一篇文章《質(zhì)子治療聯(lián)合免疫治療的基本原理和潛在影響（一）：放射和遠(yuǎn)端效應(yīng)、腫瘤免疫抑制》中介紹了免疫治療與放射治療產(chǎn)生全身效應(yīng)的機(jī)制，本期重點(diǎn)內(nèi)容為免疫放射治療的優(yōu)勢(shì)、局限性。聯(lián)系質(zhì)子中國(guó)小編(微信號(hào)：ProtonCN)可獲取全文。
免疫治療通過(guò)提高人體對(duì)癌細(xì)胞的免疫力，在各種實(shí)體癌的姑息治療中顯示出高生存率的優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是單獨(dú)治療還是與其他治療聯(lián)合進(jìn)行系統(tǒng)性治療。在臨床前研究中，免疫聯(lián)合治療已在前列腺癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、肝細(xì)胞癌中作為挽救性治療或姑息治療使用。這些研究使用了大分割放射，每分次的劑量從3~12.5 Gy不等。在聯(lián)合治療組中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用明顯增加。分次放射比單分次放射更容易刺激免疫系統(tǒng)激活免疫力，而適度的大分割放射比傳統(tǒng)的和極端的大分割放射更具有免疫激活效果。聯(lián)合使用一種或多種免疫制劑的放療耐受性良好。與免疫制劑有關(guān)的毒副作用很小，而且并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用時(shí)會(huì)加重放射副作用。將免疫制劑與傳統(tǒng)的放療聯(lián)合使用是可行和安全的，甚至在實(shí)體癌如肺癌、頭頸癌和腦瘤的治療中也有相關(guān)報(bào)告。 從目前的研究結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合治療可以進(jìn)一步增加、鞏固和維持局部放射治療的全身效應(yīng)。應(yīng)進(jìn)一步探討做法和標(biāo)準(zhǔn)，以建立強(qiáng)有力的證據(jù)推行聯(lián)合治療。目前在肺癌、黑色素瘤、胃腸道腫瘤、食管癌和頭頸部腫瘤等實(shí)體瘤中正在進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。其中許多研究正在探索，在根治性治療中結(jié)合一種以上的免疫制劑與傳統(tǒng)光子放療大分割方案的有效性和安全性。連續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)阻斷劑，然后再使用抗PD-L1。放射治療結(jié)合雙重檢查點(diǎn)阻斷的方法可確保CTLA4阻斷與放射治療同時(shí)進(jìn)行，而PD-1或PD-L1阻斷在放射治療之后。ICI與放射治療的聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠的生存率中顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，在人類的臨床前研究中也有很好的結(jié)果。放射治療和抗PD-L1的聯(lián)合治療通過(guò)腫瘤壞死因子介導(dǎo)的信號(hào)通路減少骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞，從而引起CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用。其他例子包括一項(xiàng)Ⅱ期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)ABC-X研究，測(cè)試兩種免疫制劑(nivolumab、ipilimumab)單獨(dú)或與立體定向放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者。 表1列出了正在進(jìn)行中的聯(lián)合治療研究，以及所使用的免疫制劑、放療和免疫放療的順序等細(xì)節(jié)。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)試驗(yàn)是在治療前研究中使用適度的大分割放療和多種免疫制劑聯(lián)合治療。
聯(lián)合治療目前面臨的主要挑戰(zhàn)包括，如何證明聯(lián)合治療的益處，確定免疫制劑和放射治療的最佳順序，避免多種免疫制劑和放射治療聯(lián)合治療可能產(chǎn)生的毒性，以及證明其在治療前研究中作為治愈性治療的成本效益和安全性?？紤]到所有這些事實(shí)，在聯(lián)合治療中使用質(zhì)子治療在理論上會(huì)更加有效，質(zhì)子治療的臨床前效益可以轉(zhuǎn)化為臨床獲益。目前臨床前研究中帶電粒子的體外免疫性和劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)已被證實(shí)，正在對(duì)實(shí)體瘤如肺癌、膠質(zhì)瘤等進(jìn)行帶電粒子免疫治療聯(lián)合治療研究，并取得了可喜的成果?？紤]到質(zhì)子治療的可用性及其日益增長(zhǎng)的可及性，在臨床試驗(yàn)中測(cè)試質(zhì)子免疫制劑組合是很重要的。如果聯(lián)合治療有優(yōu)勢(shì)，將進(jìn)一步增加使用比例。另外，當(dāng)目前的標(biāo)準(zhǔn)治療由于其他原因而無(wú)法使用時(shí)，免疫治療可以作為與放射治療聯(lián)合治療的替代選擇。 盡管有聯(lián)合治療的臨床數(shù)據(jù)，但對(duì)遠(yuǎn)端效應(yīng)背后的基本機(jī)制仍缺少足夠的了解。在所有的實(shí)體瘤中，放射治療產(chǎn)生的全身效應(yīng)的可重復(fù)性和量化還需要研究。免疫反應(yīng)受患者各種因素影響，如年齡、性別、相關(guān)的合并癥、遺傳體質(zhì)和個(gè)人內(nèi)在免疫力，在歸納現(xiàn)有的研究結(jié)果之前應(yīng)進(jìn)一步研究。另外，在實(shí)施聯(lián)合治療之前，還需要注意放療的具體細(xì)節(jié)，例如，放療類型、使用劑量及分次、放療和免疫制劑的順序、使用其他治療方法與免疫放療聯(lián)合治療的可行性。除此以外，重要的是要限制放療的局部和全身毒性，這將減少放療引起的免疫抑制，并提高放療的免疫原性?？赏ㄟ^(guò)在聯(lián)合治療中使用粒子治療實(shí)現(xiàn)。很多臨床前和臨床研究深入了解了質(zhì)子聯(lián)合免疫制劑治療，將有助于臨床獲益最大化。 質(zhì)子由于其物理特性，在劑量測(cè)定方面優(yōu)于光子，整體劑量明顯較小。質(zhì)子治療采用點(diǎn)掃描技術(shù)可為治療不同癌癥病灶提供很好的機(jī)會(huì)。如圖2A所示，常規(guī)放療增加腫瘤免疫原性、克服正常的免疫抑制機(jī)制和激活腫瘤微環(huán)境中的各種免疫細(xì)胞，將免疫學(xué)上的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。增強(qiáng)腫瘤免疫原性的機(jī)制有很多，如增加腫瘤細(xì)胞抗原、主要組織相容性復(fù)合體分子、共刺激分子的表達(dá)以及促進(jìn)抗原處理。放射治療改變細(xì)胞因子的平衡，利于免疫刺激而引起腫瘤微環(huán)境變化。放射治療還激活腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞。所有這些相輔相成的過(guò)程將免疫學(xué)上的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為熱(活躍)腫瘤。同時(shí)，放射治療通過(guò)作用于身體的免疫系統(tǒng)而引起全身性的免疫抑制，免疫抑制作用會(huì)減弱免疫刺激作用。
接下來(lái)，小編將繼續(xù)給大家介紹質(zhì)子作為免疫增敏劑比光子更有優(yōu)勢(shì)及局限性等精彩內(nèi)容，敬請(qǐng)期待。(質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道) 參考文獻(xiàn)：Gaikwad U, Bajpai J, Jalali R. Combinatorial approach of immuno-proton therapy in cancer: Rationale and potential impact. Asia Pac J Clin Oncol. 2023 May 16. 相關(guān)鏈接 Mayo Clinic：轉(zhuǎn)移癌的放射治療和免疫治療 新英格蘭雜志：放化療聯(lián)合免疫治療顯著延長(zhǎng)III期肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期 PTCOG2020線上會(huì)議：日本大阪大學(xué)碳離子聯(lián)合免疫治療骨肉瘤的研究進(jìn)展 MD安德森：質(zhì)子治療相較光子治療可延長(zhǎng)食管癌患者生存期，且對(duì)免疫系統(tǒng)影響小 從“保守治療”到“治愈性治療”，免疫聯(lián)合放療為IV期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤患者帶來(lái)新的希望 |
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