段俊彥 ，葛許華 *. 維生素 D 在自身免疫性疾病及兒科應(yīng)用中的研究進展[J]. 中國合理用藥探索, 2022, 19(4): 1-6.

維生素D（vitamin D）是一種類固醇激素，其來源包括存在于植物中的維生素D₂和經(jīng)人體皮膚在紫外線輻射的刺激下合成的維生素D₃。后者是體內(nèi)維生素D的主要來源。維生素D的關(guān)鍵生物活性產(chǎn)物1，25-二羥維生素D₃（又稱骨化三醇），其半衰期短，無法在生物體內(nèi)精確測量。因此，現(xiàn)今通過檢測其前體25-羥維生素D₃（又稱骨化二醇）的血清濃度來確定是否缺乏維生素D。目前，認為健康個體血清中25-羥維生素D₃含量約30~100ng/ml；血清濃度為21~29ng/ml，表示體內(nèi)維生素D不足；低于20ng/ml則表示存在明顯的維生素D缺乏^［1］。大量研究表明^［2-3］，維生素D除了在維持鈣、磷代謝方面起重大作用外，還具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性。人體各組織細胞（包括免疫系統(tǒng)的單核巨噬細胞、樹突狀細胞、活化的T淋巴細胞）中均存在維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）、維生素D激活酶（1α-羥化酶），以上均是維生素D免疫系統(tǒng)的重要組成部分。血清25-羥維生素D₃可以在各種免疫細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D₃，然后與VDR相互作用引起相同或相鄰細胞基因表達的激活或抑制，從而起到抗感染、減輕過度炎癥反應(yīng)等免疫調(diào)節(jié)作用。

近年來研究表明^［4］，維生素D缺乏與類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病息息相關(guān)。兒童處于生長發(fā)育關(guān)鍵期，是維生素D減少或缺乏的高危人群。本文對維生素D缺乏與各種自身免疫性疾病的關(guān)系進行闡述，同時還對兒童這一特殊群體的維生素D缺乏與補充及其與各疾病關(guān)系的研究進展進行簡單綜述。

1.1 維生素D與RA

2020年，Mouterde等^［5］的一項針對早期RA患者的研究表明，維生素D缺乏與RA的嚴重程度相關(guān)，提示維生素D可以作為預測1年內(nèi)RA病情進展的生物標志物。1，25-二羥維生素D₃對抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）成熟有抑制作用，其可促進抗炎細胞因子［如白介素-10（IL-10）］的產(chǎn)生，減少促炎性細胞因子（如IL-2、IL-12）的釋放^［6］。Sarkar等^［7］提出1，25-二羥維生素D₃可直接調(diào)節(jié)T淋巴細胞免疫表型，提示這可能是維生素D治療RA的分子機制。但也有研究得出了相反結(jié)論，2015年Matsumoto等^［8］提出維生素D與RA疾病活動程度不相關(guān)，補充維生素D對控制RA沒有幫助。2018年有研究觀察到RA患者炎性關(guān)節(jié)的T淋巴細胞對1，25-二羥維生素D₃不敏感，提示RA發(fā)生、發(fā)展與維生素D信號傳導的破壞有關(guān)^［9］。

1.2 維生素D與MS

Sellner等^［10］發(fā)現(xiàn)MS在高緯度地區(qū)發(fā)病率顯著增高，提出這可能是因為陽光照射不足導致維生素D的合成減少而引起，提示MS患者的維生素D水平與MS發(fā)病率呈負相關(guān)。實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型常被用于分析維生素D缺乏與MS之間的關(guān)系。Cantorna等^［11］研究發(fā)現(xiàn)在建立EAE模型之前補充維生素D可預防MS發(fā)生，在EAE模型建立后使用維生素D治療可抑制MS進展。

1.3 維生素D與SLE

Islam等^［12］的一項薈萃分析表明：與對照組相比，SLE組的血清維生素D水平降低，提示SLE可能與維生素D水平下降相關(guān)。有研究表明^［13］，給SLE模型小鼠（MRL/lpr）補充維生素D可改善SLE引起的皮膚損傷，但未能改善腎臟病變。但一項體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)^［14］，維生素D對狼瘡性腎炎患者自身抗體誘導的足細胞損傷有保護作用，可減輕患者腎損傷。

1.4維生素D與炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）

一項薈萃分析表明^［15］，維生素D水平低與IBD患者疾病活動風險高相關(guān)，且與黏膜炎癥、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評分降低和疾病復發(fā)相關(guān)。Li等^［16］的一項薈萃分析表明IBD患者補充維生素D可抑制IBD復發(fā)。維生素D主要通過修復腸黏膜屏障^［17］、抗炎^［18］、維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)^［19］等緩解IBD患者病情，改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

1.5 維生素D與自身免疫性糖尿病

維生素D缺乏與自身免疫性糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。Norman等^［20］早在1980年就發(fā)表了一篇維生素D缺乏會抑制從大鼠分離的灌注胰腺中的胰島素分泌的文章。Cade等^［21］的研究進一步證實了補充維生素D可以逆轉(zhuǎn)在維生素D缺乏的大鼠中觀察到的胰島素分泌缺陷。

1.6 維生素D與自身免疫性甲狀腺疾病

Kivity等^［22］的研究顯示，與甲狀腺自身抗體陰性的受試者相比，抗甲狀腺抗體水平較高的受試者血清維生素D水平較低。Tamer等^［23］的研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，血清維生素D不足在橋本甲狀腺炎患者中更為常見。提示維生素D水平低與自身免疫性甲狀腺疾病的高風險有關(guān)。

1.7 維生素D與銀屑病

銀屑病患者的血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度和促炎性細胞因子水平高于健康人。Prtina等^［24］研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者每日攝入5000IU維生素D，持續(xù)治療3個月可明顯下調(diào)血清Hcy和促炎性細胞因子水平，產(chǎn)生更多的抗炎細胞因子。這些變化與銀屑病皮膚病變的臨床改善相關(guān)。提示大劑量維生素D可用于治療銀屑病。

2.1 維生素D與預防佝僂病

WHO營養(yǎng)促進健康與發(fā)展部、歐洲兒科學會一致認同，在出生后的第1年補充維生素D對于維持血清中正常的維生素D濃度和預防營養(yǎng)性佝僂病至關(guān)重要^［25］。從出生到12個月，每天服用維生素D 400IU，可維持血清25-羥維生素D₃水平≥30ng/ml，且對于嬰兒此劑量是安全的^［26］。美國內(nèi)分泌學會也有相關(guān)提示，建議1歲以下有維生素D缺乏風險的嬰兒每天攝入400~1000IU維生素D^［27］。每日補充維生素D₂或D₃在增加血清25-羥維生素D₃水平方面同樣有效。相關(guān)研究建議不要在常規(guī)維生素D補充劑中使用維生素D代謝物及其類似物（25-羥維生素D₃、阿法骨化醇、1，25-二羥維生素D₃和雙氫速甾醇），因為服用這些化合物有增加高鈣血癥的風險^［28］。

2.2 早產(chǎn)兒、低出生體重兒的維生素D補充量

對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒來說，美國兒科學會（AAP）建議極低出生體重兒每日維生素D攝入量為200~400IU。因為其較小的體型，較低維生素D攝入量即可維持正常的血清25（OH）D水平。當極低出生體重兒體重超過1500g，且耐受全腸內(nèi)營養(yǎng)時，維生素D的攝入量應(yīng)增加到400IU/d（最多1000IU/d）^［29］。建議超過12個月齡的兒童和成人均通過飲食和/或補充劑來滿足其對維生素D的營養(yǎng)需求，且至少600IU/d^［30］。

2.3 維生素D與兒童齲齒

維生素D缺乏可能使兒童齲齒的發(fā)生風險增高^［31］。有研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間補充高劑量維生素D可使后代牙釉質(zhì)缺陷的概率降低約50%，這表明孕婦產(chǎn)前補充維生素D可作為預防齲齒的有效干預措施^［32］。其內(nèi)在機制可能為補充維生素D增強了牙齒的礦化作用，從而預防齲齒^［33］。

2.4 維生素D與兒童呼吸道感染

有證據(jù)支持缺乏維生素D的兒童補充維生素D可降低急性呼吸道感染的發(fā)生率。補充維生素D可預防兒童急性呼吸道感染的發(fā)生，其中嚴重缺乏維生素D的兒童獲益最大^［34］。Urashima等^［35］的研究也支持這一觀點，其研究發(fā)現(xiàn)兒童在連續(xù)服用維生素D 1200IU/d的60天內(nèi)，甲型流感的發(fā)病率降低。另外，有研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的兒童發(fā)生下呼吸道感染的風險更高，提示維生素D水平可以成為兒童下呼吸道感染的預測因子^［36］。

2.5 維生素D與兒童哮喘

研究數(shù)據(jù)顯示^［37］，維生素D₃能克服地塞米松對糖皮質(zhì)激素受體表達的抑制作用，提示補充維生素D可能逆轉(zhuǎn)哮喘對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)低下。相關(guān)薈萃分析也表明^［38］，補充維生素D（500~2000IU/d）可能對降低哮喘發(fā)作風險起作用。

2.6 維生素D與兒童特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）

免疫功能障礙和皮膚屏障功能障礙是AD的主要病因。維生素D在改善免疫功能和皮膚屏障方面均發(fā)揮作用。目前研究已發(fā)現(xiàn)臍帶血中維生素D水平低會增加AD的患病風險^［39］。但是否推薦AD患兒補充維生素D，仍存在爭議。有研究表明補充維生素D可能對AD的治療有益^［40］。但也有研究提出了不同的結(jié)論^［41］，提示增加維生素D不太可能降低AD的風險。因此，需要開展更多的隨機對照試驗（RCT），并進行長期隨訪。

2.7 維生素D與兒童免疫性腸炎

除了季節(jié)性原因、陽光照射減少、維生素D攝入量不足等一般人群常見的風險因素外，免疫性腸炎患兒由于腸道炎癥、吸收不良、蛋白質(zhì)丟失性腸病和類固醇治療而使維生素D缺乏的風險增加。結(jié)合上文維生素D缺乏與成人IBD的關(guān)系來看，維生素D缺乏與免疫性腸炎的發(fā)生、發(fā)展互為因果。Pappa等^［42］的研究建議：免疫性腸炎患兒每天補充800~1000IU的維生素D，以維持最佳的維生素D血清濃度，從而可確保免疫性腸炎患兒的骨健康。而成人的研究提示IBD患者補充維生素D可從中獲益。但維生素D是否能作為兒童免疫性腸炎的治療劑，目前尚無確論，尚需要開展大型RCT來更好地研究維生素D在疾病緩解和控制中的作用。

2.8 維生素D與兒童乳糜瀉（celiac disease，CD）

CD是一種自身免疫性疾病，其由遺傳易感個體對小麥蛋白的全身和腸黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)所致。不適當?shù)拿庖叻磻?yīng)、腸黏膜完整性異常和對微生物制劑的局部防御受損可能會引起兒童期CD的發(fā)病，影響腸道對鈣和維生素D的吸收^［43］。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南建議^［44］，如果CD患者攝入維生素D不足，其可能需要補充鈣和維生素D。在明確診斷CD時給予無小麥蛋白飲食6~12個月，一般可恢復正常的腸道吸收。此時評估CD患兒的血清25-羥維生素D3濃度，如果濃度正常，則不需要補充維生素D。對于如何保證CD兒童和青少年血清25（OH）D₃水平≥30ng/ml，理想的維生素D給藥方案尚未可知，這將是未來的研究方向^［45］。

2.9 維生素D與兒童1型糖尿?。═1DM）

目前，關(guān)于使用維生素D或其類似物預防兒童T1DM的臨床研究相對較少。對兒童發(fā)病的T1DM的1項早期危險因素進行的病例對照研究表明，嬰兒早期補充維生素D與T1DM低風險相關(guān)^［46］。意大利兒科學會（SIP）建議T1DM患兒按各年齡階段健康兒科人群維生素D推薦攝入量進行補充，并在發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥時予以治療，其劑量亦與各年齡階段維生素D推薦攝入量一致^［25］。

2.10 維生素D與兒童注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）

有研究表明每周口服50 000IU維生素D，持續(xù)6周，可改善兒童ADHD癥狀，即對注意力不集中癥狀有效^［47］。每天補充2000IU的維生素D，持續(xù)1年，可減輕自閉癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）兒童的多動癥狀^［48］。

2.11 維生素D與矮小癥

有研究提示^［49］，補充維生素D可增強重組人生長激素對骨形成過程的影響，從而提高重組人生長激素治療的效果。

有相關(guān)研究提出，維生素D缺乏是肥胖的結(jié)果^［50］，而非原因^［51］。美國內(nèi)分泌學會臨床實踐指南^［27］建議：肥胖兒童補充維生素D的劑量比同年齡普通兒童的推薦補充劑量高2~3倍（約800~1200IU/d）。若肥胖兒童患有維生素D缺乏，其維生素D治療劑量應(yīng)比非肥胖兒科人群推薦劑量高2~3倍（約2000~3000IU/d），持續(xù)治療至少6周。

維生素D是當下的研究熱點之一，其不僅在維持鈣、磷代謝方面發(fā)揮著重要作用，更是一種重要的免疫調(diào)節(jié)激素，同時在其他非骨骼疾病發(fā)生發(fā)展中意義重大。人體免疫系統(tǒng)的各類細胞中均存在維生素D系統(tǒng)的關(guān)鍵組份：VDR和1α-羥化酶。維生素D缺乏與各類自身免疫性疾病密切相關(guān)。自身免疫性疾病的藥物治療往往涉及包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的各種有免疫抑制作用的藥物，有嚴重不良反應(yīng)。而維生素D不良反應(yīng)輕微，成為自身免疫性疾病治療新藥物的潛力巨大。以往為明確維生素D及其產(chǎn)物對自身免疫性疾病的療效，進行了許多臨床研究。盡管一些研究表明補充維生素D可以改善自身免疫性疾病的癥狀，但仍需更大規(guī)模的RCT來進一步明確。目前，建議增加維生素D攝入量并進行適當?shù)年柟庹丈?，以將血?5-羥維生素D₃濃度維持在至少30ng/ml（75nmol/L），最好維持在40~60ng/ml（100~150nmol/L），有益于自身免疫性疾病患者^［52］。

兒童生長發(fā)育迅速，對維生素D需求大，同時由于日光直接照射少、維生素D攝入不足、肥胖等因素易引起維生素D減少或缺乏，故兒童是維生素D減少或缺乏的高危人群。在兒童的各年齡段均需補充維生素D。維生素D營養(yǎng)狀況不佳是引起兒童包括佝僂病、呼吸道感染、AD、T1DM等在內(nèi)的各種急慢性疾病的高危因素。在對維生素D減少或缺乏相關(guān)兒科疾病的治療中，應(yīng)盡早評估兒童維生素D水平；當發(fā)現(xiàn)維生素D不足或缺乏時，及時進行干預，這對預防、治療疾病有益。但維生素D在相關(guān)疾病中何時補充、如何補充，目前的研究并無令人滿意的結(jié)果，甚至結(jié)論相悖，未來還需要開展更大規(guī)模的RCT來進一步研究。

段俊彥，碩士研究生，南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院，專業(yè)方向：重癥感染性疾病及多器官功能障礙綜合征

葛許華，博士，碩士生導師，副主任醫(yī)師，南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科，專業(yè)方向：重癥感染性疾病及多器官功能障礙綜合征