摘要：維生素D缺乏和膿毒癥都是嚴(yán)重的全球健康問題。維生素D不足被認(rèn)為是敗血癥相關(guān)死亡的病理相關(guān)因素;然而，這兩者之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。最近，維生素D已經(jīng)成為一個新興的研究領(lǐng)域，其中在骨骼組織和細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了維生素D受體，這表明除了影響骨骼穩(wěn)態(tài)外，維生素D在身體生理上還發(fā)揮不可或缺的作用。雖然維生素D對骨骼健康的作用已被廣泛理解，并已成功地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用和公共衛(wèi)生政策，但最近支持其在其他生理和病理過程中的作用的證據(jù)尚未完全建立。在膿毒癥中，大多數(shù)免疫細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞，會誘導(dǎo)局部細(xì)胞內(nèi)的維生素D活性，以確保有效清除感染微生物，并介導(dǎo)抗炎和耐受性作用。文獻(xiàn)表明低維生素D水平和膿毒癥之間存在一定的關(guān)系，但臨床試驗(yàn)卻未明確證實(shí)。本文綜述了有關(guān)維生素D在免疫功能方面的現(xiàn)有知識，有關(guān)維生素D缺乏與膿毒癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)更新，以及它對血小板白細(xì)胞聚集的潛在影響。文中還總結(jié)了患者危重癥期間補(bǔ)充維生素D和膿毒癥的臨床試驗(yàn)，并闡述了膿毒癥發(fā)病的相關(guān)因素對補(bǔ)充維生素D療效的影響。展望未來，需要進(jìn)一步的研究來揭示維生素D與膿毒癥之間可能的調(diào)節(jié)關(guān)系，以確定其治療水平的更好臨界值，涉及適當(dāng)?shù)慕o藥時間，以及最佳治療的最佳劑量。

關(guān)鍵詞:感染，炎癥，細(xì)胞相互作用，25(OH)D3缺乏

研究背景：維生素D (VD)是一種類固醇激素和一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)，據(jù)報道它參與多種生理過程，VD的來源主要是D2(麥角鈣化醇)和D3(膽鈣化醇)。VD2是由麥角甾醇產(chǎn)生的，麥角甾醇主要存在于真菌中，也存在于一些植物中。大約80%的VD3在人體皮膚中內(nèi)源性合成為7-脫氫膽固醇，以應(yīng)對陽光中的紫外線照射，約20%通過飲食提供。在體內(nèi)，VD2和VD3在肝臟和腎臟中經(jīng)過兩個連續(xù)的羥基化步驟，分別轉(zhuǎn)化為它們的活性化合物25(OH)D3鈣化二醇(血漿D水平的臨床標(biāo)記物)和1,25(OH)2D3骨化三醇除了其眾所周知的影響鈣和磷酸鹽代謝，以確保骨骼健康。VD參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的過程，調(diào)節(jié)抑制T淋巴細(xì)胞的作用，細(xì)胞因子的合成。在19世紀(jì)，在抗生素誕生之前，VD通過陽光照射和魚肝油(VD的主要來源)被偶然地用于治療感染，如結(jié)核病。1903年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎或生理學(xué)獎授予芬森，以表彰他在用紫外線(UV)光治療尋常狼瘡(一種由結(jié)核分枝桿菌引起的皮膚病)方面的貢獻(xiàn)。此后，一些橫斷面研究表明，較低的VD水平與增加的感染(如結(jié)核病和上呼吸道感染)呈負(fù)相關(guān)。1977年，據(jù)報道，營養(yǎng)不良的佝僂病兒童更容易發(fā)生肺部感染，并伴有明顯的影像學(xué)肺異常，稱為“佝僂病肺”。然而，很少有人注意到。

在過去的30年里，由于多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示VD缺乏與包括肺炎和膿毒癥在內(nèi)的不同傳染病的發(fā)病率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。據(jù)報道，這類感染的發(fā)病率在冬季顯著升高，因?yàn)槎緶p少了日光照射，而日光照射是VD的主要來源。此后，關(guān)于VD和感染發(fā)生率的廣泛研究并發(fā)表。大多數(shù)研究集中在呼吸道感染，并一致揭示了低VD血漿水平(25(OH)D3)與急性呼吸道感染風(fēng)險之間的聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)被一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)進(jìn)一步證實(shí)，這些研究報告稱，在長達(dá)一年的時間里，在維生素D<25 nmol/l的患者中，每天服用400-1000 IU的VD補(bǔ)充劑可以將急性呼吸道感染的風(fēng)險降低25%。越來越多的證據(jù)表明VD缺乏與膿毒癥的風(fēng)險、發(fā)病機(jī)制和后來描述的結(jié)果密切相關(guān)，但到目前為止，這些數(shù)據(jù)還不能用于臨床。一些旨在分析補(bǔ)充VD對膿毒癥等危重疾病結(jié)局影響的臨床試驗(yàn)報告了相互矛盾的結(jié)果。膿毒癥是危重癥最常見的病因，檢索VD補(bǔ)充對危重癥和用安慰劑控制的成年膿毒癥患者的影響的RCT。利用Pumped、Scopus、Medline、Embase、Web of Science和Clinical Trials.gov數(shù)據(jù)庫搜索以下詞匯:隨機(jī)對照試驗(yàn)、給藥、補(bǔ)充、維生素D、維生素D2、維生素D3、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、骨化三醇、鈣化二醇、25-羥基維生素D3、25(OH)D3、1,25-二羥基維生素D3、1,25(OH)2D3、敗血癥、危重癥、重癥監(jiān)護(hù)室、敗血性休克。所有入院時VD血漿水平(25(OH)D3≤50 nmol/l)較低的危重和膿毒癥患者均符合納入條件。

在一些研究中，VD的使用導(dǎo)致膿毒癥患者白細(xì)胞抗菌肽(LL-37，抗菌肽)和血漿抗菌肽的mRNA表達(dá)顯著增加，IL-1β和1L-6顯著降低，并顯示可減少膿毒癥患者30天ICU再入院次數(shù)。嚴(yán)重VD缺乏(25(OH)D3≤30 nmol/l)的危重患者的住院死亡率較低，住院時間顯著縮短，機(jī)械呼吸機(jī)呼吸支持時間縮短，住院時間縮短，危重患者ICU死亡率降低。然而，其他研究表明，VD補(bǔ)充對死亡率和住院時間無效。VD缺乏癥和膿毒癥非常常見，兩種情況在臨床上經(jīng)常共存。然而，其缺陷對疾病的發(fā)病機(jī)制和結(jié)果的影響，以及疾病本身對正確評估VD狀態(tài)的影響，都尚未得到估計。這樣的影響可能混淆的VD積極和消極的影響的報道結(jié)果，迄今為止。本文首次探討了VD在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用，重點(diǎn)討論了血小板白細(xì)胞聚集(PLAs)及其如何減少聚集形成和粘附在內(nèi)皮細(xì)胞以減輕膿毒癥的進(jìn)展。并探討了膿毒癥發(fā)病的相關(guān)因素對VD有效性的影響。

維生素D缺乏與膿毒癥的關(guān)系

膿毒癥是一種危及生命的器官功能障礙，由宿主對感染的異常反應(yīng)引起，是一個迅速增長的國際衛(wèi)生問題，并造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在世界范圍內(nèi)，它每年造成4 890萬例病例，造成1 100多萬人死亡在英國，每年大約有25萬例病例和4.4萬人死亡。在美國，有170萬例確診病例，其中27萬例死于膿毒癥。我們對發(fā)展中國家，特別是沙特阿拉伯的膿毒癥發(fā)病率和結(jié)局估計知之甚少。然而，現(xiàn)有的所有數(shù)據(jù)都證實(shí)，膿毒癥是世界各地發(fā)病率和死亡率的一個嚴(yán)重原因。約三分之二的膿毒癥患者在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)接受治療，英國每年的費(fèi)用估計為156億英鎊，美國為240億美元。目前用于膿毒癥的管理指南，包括抗生素和液體補(bǔ)充，是至關(guān)重要的，可以顯著改善臨床結(jié)果和降低死亡率。雖然文獻(xiàn)中沒有關(guān)于25(OH)D血漿濃度用于定義VD缺乏的共識，但它在世界范圍內(nèi)是一個非常普遍的情況。迄今為止的共識是，維持25(OH)D高于30 nmol/l的血漿水平可預(yù)防VD缺乏相關(guān)的骨骼疾病;較低的25(OH)D水平可作為VD缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)予以預(yù)防和治療。據(jù)報道，歐洲的患病率為13%，美國為5.9%，加拿大為7.4%，在許多發(fā)展中國家超過20%。當(dāng)VD缺乏癥定義為<50 nmol/l，據(jù)估計，在歐盟這一為40%，世界范圍內(nèi)報告的患病率更高。

在涉及膿毒癥的重癥監(jiān)護(hù)室患者中，有79%至98%的患者血漿VD水平較低。膿毒癥的風(fēng)險及其結(jié)果如死亡率、住院時間、器官衰竭與VD缺乏呈正相關(guān)。Trongtrakul和Feemuchang發(fā)現(xiàn)，尤其是在VD血漿水平嚴(yán)重缺乏(25(OH)D <30 nmol/l)的病例中，四分之三被診斷為嚴(yán)重膿毒癥的患者血漿中VD水平較低，死亡率較高。在發(fā)達(dá)國家，當(dāng)發(fā)現(xiàn)VD的血漿水平較低時，膿毒癥的新病例及其相關(guān)死亡的數(shù)量在冬季升高，盡管各種季節(jié)性因素也與此有關(guān)。因此，將VD恢復(fù)到最佳血漿水平可能對敗血癥的發(fā)展和結(jié)果有重要的影響。迄今為止，被認(rèn)為足夠或最佳的25(OH)D的推薦血漿濃度在不同環(huán)境下有所不同。>50 nmol/l的濃度足以維持骨骼健康，盡管60-75 nmol/l的濃度對骨骼健康有最佳的有益影響。然而，一些研究指出，75 nmol/l以上的水平需要更高的免疫系統(tǒng)的最佳功能。因此，進(jìn)一步研究VD發(fā)揮其額外骨骼功能的最佳血漿水平是非常重要的。在發(fā)展中國家，關(guān)于VD缺乏和敗血癥之間聯(lián)系的數(shù)據(jù)非常有限。然而，隨著VD缺乏癥的高患病率的報告，可以預(yù)期會有越來越多的感染性VD缺乏癥患者入院。未來的研究來估計膿毒癥患者的VD水平。

維生素D干預(yù)膿毒癥發(fā)展的機(jī)制

在膿毒癥中，入侵微生物和相關(guān)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的損傷和壓力信號會局部刺激細(xì)胞內(nèi)VD活動，以確保微生物的有效清除，并介導(dǎo)抗炎和耐受性作用通過結(jié)合各種病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)刺激TLR 2/1通路，可誘導(dǎo)VDR和1-α-羥化酶(1-α-羥化酶，CYP27B1)基因。炎癥介質(zhì)如IFNγ， IL-15和IL-17A有助于1-α-羥化酶(CYP27B1)基因的激活。大多數(shù)免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞都有25-羥基維生素D-1α-羥基化酶(1α- ohase)，該酶局部作用于將25-羥基維生素D (VD循環(huán)形式)轉(zhuǎn)化為其活性化合物(1,25(OH)2D) 62與VD的常規(guī)腎臟激活不同，這種轉(zhuǎn)換是由25-羥基維生素D水平調(diào)節(jié)的;因此，低濃度的25-羥基維生素D會干擾其骨骼外的作用?；罨?，VD在細(xì)胞內(nèi)易位，與一種稱為VD結(jié)合蛋白的蛋白質(zhì)結(jié)合在其核受體(VDR)上形成復(fù)合物。隨后，該復(fù)合物附著在DNA上的VD反應(yīng)元件上，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。大多數(shù)免疫系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)VD受體。因此，通過VD受體的信號通路通過增加抗菌肽(AMPs)的釋放，如cathelicidin和LL-37, cathelicidin的活性形式來加強(qiáng)局部固有免疫反應(yīng)。這些amp誘導(dǎo)了細(xì)胞因子釋放介導(dǎo)的廣譜抗菌活性，包括趨化性、吞噬作用和程序性細(xì)胞死亡VD通過降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC) II類和共刺激分子CD40、CD80、CD86在抗原呈遞細(xì)胞(APCs)(樹突狀細(xì)胞(DC))上的表達(dá)水平來減少抗原呈遞過程，導(dǎo)致更耐受性、不成熟狀態(tài)對介導(dǎo)適應(yīng)性免疫的細(xì)胞激活狀態(tài)也有多種影響。VD可抑制T淋巴細(xì)胞(Th1)及其IL-2和干擾素γ (IFNγ)的釋放。此外，血管內(nèi)皮中VD-VDR復(fù)合體啟動的細(xì)胞內(nèi)下游信號通路降低了細(xì)胞活性和炎癥反應(yīng)。此外，VD還有抗炎作用，其中有文獻(xiàn)報道用100 nm&nbsp;1,25(OH)2D3從正常個體的血液中提取的免疫細(xì)胞預(yù)孵育4小時，可以減少幾種促炎介質(zhì)(如IL-1β， TNF-α， IFN-γ和IL-8)的產(chǎn)生，在細(xì)菌刺激24小時處理后反應(yīng)達(dá)53倍[熱殺死肺炎球菌血清型19F (HK19F)] ；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，激活從VD缺乏樣本分離的血液免疫細(xì)胞，TLR刺激釋放廣泛。

VD通過抑制toll樣受體-2和toll樣受體-4的基因表達(dá)，降低p38和p42/42的磷酸化及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少活性氧的釋放來發(fā)揮其抗炎作用78此外，VD作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)控制免疫反應(yīng)的幾個生物過程的基因表達(dá)，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成。79此外，VD缺乏會導(dǎo)致腸道微生物群的紊亂，80在膿毒癥發(fā)病中有新的作用，因?yàn)樗黾恿四摱景Y的易感性，并增強(qiáng)了隨后的多器官衰竭。VD和VDR都在維持腸道菌群的正常平衡中起著重要作用，從而提高了對腸道和全身病原體的免疫力目前，多種膿毒癥的介入治療方法旨在恢復(fù)平衡的腸道菌群。

維生素D對血小板白細(xì)胞聚集的影響

膿毒癥期間大量產(chǎn)生血小板白細(xì)胞聚集物，并與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)白細(xì)胞(WBC)與活化的血小板結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞聚集物(在血液中自由移動或附著在內(nèi)皮細(xì)胞上)，在很大程度上導(dǎo)致了膿毒癥患者的器官功能障礙因此，在疾病持續(xù)時間的特定時間點(diǎn)靶向這一病理可能會限制膿毒癥結(jié)果的嚴(yán)重程度，如血管閉塞、血供減少和器官衰竭。PLA的形成及其附著在血管系統(tǒng)內(nèi)皮層可能被廣泛的激活介質(zhì)觸發(fā)和傳播，如粘附分子、促炎細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體和促凝因子，如圖1所示。這導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮功能障礙，血小板和白細(xì)胞反應(yīng)性增加，并激活凝血由于VDR在PLA形成的大部分細(xì)胞中表達(dá)，如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，VD可能影響這些聚集體的形成。近年來，研究表明VD缺乏的健康人的循環(huán)PLA和白細(xì)胞內(nèi)皮粘連水平較高然而，目前還沒有VD給藥對PLAs程度的影響的臨床報告數(shù)據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)VD降低了血小板活化所需的粘附分子的表達(dá)，并降低了同型血小板聚集和血小板-血小板復(fù)合物91因此，考慮VD和VDR對PLA形成的影響就變得至關(guān)重要。感染后的第一次免疫防御是通過識別病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMP)和識別受體(toll-like receptor, TLRs)從組織中釋放損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern, DAMPs)啟動的。RRs由白細(xì)胞表達(dá)，并在一定程度上由內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表達(dá)，刺激細(xì)胞內(nèi)信號通路，釋放炎性細(xì)胞因子IL-1、TNFα、IL-6、IL-8、IL-12.92-94 VD下調(diào)TLRs的基因表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)。此外，VD可降低許多促炎介質(zhì)，如IL-6、IL-8和TNFα。

血漿中VD水平與血小板平均體積(MPV)呈負(fù)相關(guān)，MPV是血小板活性的標(biāo)志，表明血小板體積越大越活躍。被激活的血小板分泌CD40配體(CD40-l)進(jìn)入血液，CD40配體與存在于血小板上的CD40受體相互作用以增強(qiáng)其激活和白細(xì)胞上的CD40受體增強(qiáng)其激活和活性氧的生成。此外，它可能與表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CD40受體結(jié)合，增強(qiáng)其激活和幾種粘附分子的表達(dá)，如在其表面的ICAM和VCAM以及趨化因子CCL2的產(chǎn)生。從而介導(dǎo)白細(xì)胞募集。最近，研究發(fā)現(xiàn)VD可降低血液細(xì)胞中CD40配體的基因表達(dá)以及受刺激的內(nèi)皮分泌的ICAM和VCAM的血清水平血管生成素2 (Ang-2)在血管內(nèi)皮Weibel-Palade體激活后立即產(chǎn)生。Ang-2與Tie -2受體競爭性相互作用，抑制Ang-1,103,104的保護(hù)作用，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞活化，夸大炎癥反應(yīng)。此外，它與其他炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，促進(jìn)它們的行動；例如，使血管內(nèi)皮對TNFα刺激敏感。它還誘導(dǎo)多形核細(xì)胞向促炎狀態(tài)的直接激活VD給藥導(dǎo)致血清中angiopoietin-2水平顯著降低。血小板上髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體(TREM-1)與其白細(xì)胞上配體的相互作用是PLA的另一個中介。有報道稱VD可抑制體外誘導(dǎo)的TREM-1的表達(dá)組織因子由活化的內(nèi)皮、血小板、白細(xì)胞及其釋放的具有促凝和促炎特性的微粒在活化后表達(dá)。刺激體外的凝血途徑，產(chǎn)生凝血酶和纖維蛋白原。凝血酶增強(qiáng)了血管內(nèi)皮表面粘附分子的表達(dá)，如E和P的選擇和產(chǎn)生血管性血友病因子(VWF)以及血小板活化因子、Il-8和血管生成素2等幾種可溶性分泌產(chǎn)物。纖維蛋白原通過與白細(xì)胞上的Mac-1和血小板上的GPIIb/IIIa (αIIbβ3)結(jié)合，穩(wěn)定血小板-白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，并與CD11b/ cd18o結(jié)合。

VD可下調(diào)組織因子的體外表達(dá)。有VD的活化(發(fā)炎)內(nèi)皮細(xì)胞系的治療可以抑制組織因子和粘附分子的基因表達(dá)。此外，對有內(nèi)皮功能障礙的慢性腎病患者進(jìn)行VD治療時，血清中循環(huán)微粒水平較高，可導(dǎo)致微粒水平顯著降低；還發(fā)現(xiàn)，在人內(nèi)皮細(xì)胞系暴露于氧化應(yīng)激后，可抑制微粒釋放。

補(bǔ)充維生素D治療膿毒癥的潛在混雜因素

在這篇綜述中討論，證明了補(bǔ)充VD治療膿毒癥的有效性。為了評價VD補(bǔ)充對膿毒癥等危重疾病臨床結(jié)局的影響，我們進(jìn)行了多項(xiàng)RCT研究，并不是所有研究都證實(shí)了兩者之間的相關(guān)性。迄今為止獲得的結(jié)果值得進(jìn)一步深入研究，以確定干擾產(chǎn)生預(yù)期的VD保護(hù)作用的潛在機(jī)制或因素，從而影響膿毒癥的進(jìn)展和結(jié)果。首先，應(yīng)用干預(yù)方法在VD補(bǔ)充劑量、形式、途徑和持續(xù)時間方面的可變性，以及在已發(fā)表的RCT中發(fā)現(xiàn)的人群和樣品量的異質(zhì)性，可能在很大程度上導(dǎo)致了報告的混合結(jié)果。其次，文獻(xiàn)中關(guān)于VD缺乏和充分性的定義缺乏清晰度和一致性，這導(dǎo)致隨機(jī)對照試驗(yàn)中VD缺乏的標(biāo)準(zhǔn)存在顯著差異。因此，非VD缺陷病例可能參與隨機(jī)對照試驗(yàn)并影響報告的結(jié)果。第三，目前還沒有足夠的前瞻性研究來確定骨骼組織功能的最佳VD劑量。VD在生理上以游離形式分布(0.3%)，或與VD結(jié)合蛋白(DBP;85%)或白蛋白(15%)。DBP水平和多態(tài)變異都影響VD(游離和結(jié)合白蛋白)的生物利用度，這可能會影響對補(bǔ)充白蛋白的反應(yīng)。在一些患者中，DBP低是由于蛋白質(zhì)分解代謝或由于血管通透性增加而滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)。VD充分性通常通過測量血漿中總維生素25(OH)D的水平來確定。因此，自由VD(活性形式)的生物利用度增加，它可以擴(kuò)散到大多數(shù)身體細(xì)胞。此外，編碼VDBP基因(GC基因)的較高多態(tài)性率導(dǎo)致DBP亞型與VD具有不同的結(jié)合親和力，影響VD的生物利用度。因此需要注意額外的VD補(bǔ)充，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致高鈣血癥的高風(fēng)險在感染性疾病患者中，大約1%的輕度高鈣血癥不需要臨床干預(yù)在分子水平上，任何細(xì)胞外(血清)鈣離子的增加都會影響炎癥反應(yīng)。此外，膿毒癥患者可根據(jù)其血漿中總維生素25(OH)D水平歸類為VD缺乏，即使VD的生物活性游離形式在正常范圍內(nèi)。

VD水平在維持循環(huán)免疫球蛋白和補(bǔ)體方面很重要。一項(xiàng)大型研究表明，對于低水平的VD，與IgG2和C4呈正相關(guān)，與IgA(補(bǔ)體結(jié)合)，IgG1和C3呈負(fù)相關(guān)，這些炎癥反應(yīng)最初依賴于完整的黏膜屏障和免疫反應(yīng)的體液成分，補(bǔ)體成分在過度激活和沉積后的耗竭(血期消耗)可能是總體結(jié)果的一個決定因素。膿毒癥相關(guān)的多器官功能障礙，其中補(bǔ)體激活產(chǎn)物和補(bǔ)體失調(diào)具有無可爭議的致病作用，可能受到特異性靶向途徑或其成分的影響。因此，適當(dāng)?shù)腣D補(bǔ)充時間對其補(bǔ)充結(jié)果有顯著影響，作用方式可能包括對脂質(zhì)代謝的多效性影響，這在膿毒癥中VD缺乏與高水平的膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)相關(guān)VD補(bǔ)充可導(dǎo)致血脂參數(shù)、總膽固醇、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白和甘油三酯的降低呈正相關(guān)。因此，在膿毒癥中補(bǔ)充VD的時間和劑量影響其治療膿毒癥的有效性，這可能是介入研究報告結(jié)果中存在爭議的一個促成因素。

結(jié)論

膿毒癥患者普遍存在VD缺乏癥，因此，VD缺乏癥可影響疾病的發(fā)病機(jī)制。VD血漿水平的恢復(fù)可能通過降低DAMPs和PAMPs的豐度、炎癥介質(zhì)、PLA形成的程度及其對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，以及平衡腸道菌群來對抗全身和腸道病原體，從而限制疾病的進(jìn)展。然而，文獻(xiàn)中關(guān)于VD補(bǔ)充對膿毒癥患者的影響的數(shù)據(jù)是相互矛盾的，與目前體外和觀察性研究的證據(jù)不一致。一些因素可能低估了預(yù)期的積極影響。需要進(jìn)一步的研究來闡明VD與膿毒癥發(fā)病機(jī)制中不同參與者的分子相互作用(免疫穩(wěn)態(tài))。因此，適當(dāng)?shù)腣D補(bǔ)充時間、劑量、形式、足夠的血漿水平才能有效，以及確定哪些患者可能從VD補(bǔ)充中受益最大，需要在未來的臨床試驗(yàn)中準(zhǔn)確確定。

評述：

膿毒癥是一種危及生命的疾病，近年來，對膿毒癥的病理生理有了更深入的研究，但尚未有研究說明維生素D與膿毒癥相關(guān)，本文介紹了維生素D在膿毒癥炎癥反應(yīng)中的可能機(jī)制，介紹了最新的相關(guān)研究成果，給臨床工作治療膿毒癥提供了新的方案，也為研究膿毒癥炎癥反應(yīng)機(jī)制提供了研究思路。

翻譯：楊丹平

校對：陳霞霞

述評：木塔里甫

原始文獻(xiàn)：  Azzah Alharbi  ,  A Potential Role of Vitamin D on Platelet     Leukocyte Aggregation and Pathological Events in     Sepsis: An Updated Review  ,  J Inflamm Res. 2021  ;  14:3651–3664.  

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