腸道菌群是參與建設(shè)我們健康體魄的重要身體成員。腸道菌群是否安好，不僅會(huì)影響食物消化，還與心理問(wèn)題、肥胖、糖尿病甚至癌癥等疾病的發(fā)生相關(guān)。尤其是阿克曼氏菌，簡(jiǎn)稱Akk菌，堪稱是新生代益生菌中的明星菌，已被證明可有效維持健康的腸道屏障從而調(diào)節(jié)免疫力，改善小鼠的代謝紊亂癥狀，并且影響癌癥免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果[1]。

這次，由美國(guó)MD安德森癌癥中心、德國(guó)癌癥研究中心 (DKFZ） 等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的研究人員聯(lián)手合作發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與CD19 CAR-T細(xì)胞免疫療法的治療效果之間存在密切關(guān)聯(lián)。利用所開(kāi)發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在未被抗生素破壞腸菌結(jié)構(gòu)的患者群體中，找到了幾種可以用來(lái)預(yù)測(cè)療效的腸菌，如Akk菌等[2]。

文章于近日發(fā)表在Nature Medicine期刊上。

論文首頁(yè)截圖

CAR-T療法是一種免疫治療方法，原理是將患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造以增強(qiáng)抗癌能力，成為對(duì)戰(zhàn)癌細(xì)胞的“超級(jí)戰(zhàn)士”，然后再重新注入回患者體內(nèi)。與傳統(tǒng)的化療、放療不同，CAR-T療法具有更高的治療效果，目前已經(jīng)被證明對(duì)于部分血液惡性腫瘤具有較好的治療效果。但令人焦急的是，很多患者仍然無(wú)法從中獲益。

越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，腸道菌群參與調(diào)節(jié)由T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫療法的效果，比如部分癌癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。腸道菌群在CAR-T療法中有何用武之地，還有待詳細(xì)摸索。

一些研究研究表明，廣譜抗生素對(duì)腸道微生物群結(jié)構(gòu)的破壞，可能是免疫療法療效降低的潛在原因[3]。于是，Eran Elinv等人招募66名來(lái)自德國(guó)和106名來(lái)自美國(guó)的B細(xì)胞淋巴瘤患者（共計(jì)172人），其中分別有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治療前接受過(guò)抗生素治療，平均年齡62歲，以探究腸菌對(duì)CAR-T治療的影響。

基于這些患者來(lái)看，在CAR-T治療前接受抗生素治療確實(shí)與治療效果相關(guān)，不過(guò)不同類型的廣譜抗生素藥物與療效之間的相關(guān)性并不相同。根據(jù)分析結(jié)果，研究者們鑒定出幾種高風(fēng)險(xiǎn)抗生素，包括美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素，其它為低?？股?。

他們發(fā)現(xiàn)，在CD19 CAR-T治療前3周內(nèi)接受高風(fēng)險(xiǎn)抗生素治療，與患者疾病進(jìn)展率顯著提高相關(guān)，患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期縮短。而提前接受低?？股刂委煹幕颊?，生存情況與未接受任何抗生素治療的患者相近。

提前使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素與CD19 CAR-T療效下降相關(guān)

（low-risk：低危；high-risk：高風(fēng)險(xiǎn)）

值得注意的是，與高風(fēng)險(xiǎn)抗生素暴露相關(guān)的CAR-T療效不佳，或許也不能完全歸責(zé)于其對(duì)腸道菌群的破壞。與其他患者相比，使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素治療的患者在接受CAR-T治療之前就具有更高的腫瘤負(fù)荷、全身炎癥，以及更少的外周T細(xì)胞總量、免疫表型，這些都是可能導(dǎo)致后續(xù)的CAR-T治療效果不良的因素。

隨后，研究者們獲取這些患者在接受CD19 CAR-T治療前后的351份糞便樣本，來(lái)進(jìn)一步觀察腸道菌群與主要臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)抗生素“暴風(fēng)席卷”了患者的腸道菌群。接受CAR-T治療之前，非抗生素或低危抗生素暴露的患者腸道菌群以羅氏菌屬（Roseburia）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）、真桿菌屬（Eubacterium）豐度最高。而高風(fēng)險(xiǎn)抗生素暴露的患者腸道內(nèi)則以普雷沃氏菌屬（Prevotella）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）、腸球菌屬（Enterococcus）為主，腸菌多樣性降低，且患者體內(nèi)主要代謝途徑發(fā)生改變。

另外發(fā)現(xiàn)，腸菌結(jié)構(gòu)特征、代謝途徑與患者生存、疾病進(jìn)展等臨床結(jié)果之間具有顯著關(guān)聯(lián)，在控制地理位置、高風(fēng)險(xiǎn)抗生素暴露、患者治療前腫瘤負(fù)擔(dān)等混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)加強(qiáng)。對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)抗生素暴露的患者而言，輸注前腸道內(nèi)長(zhǎng)雙歧桿菌以及肽聚糖生物合成途徑水平，與CAR-T治療后6個(gè)月生存率和緩解率顯著相關(guān)。

f：高、低危抗生素暴露的患者腸菌結(jié)構(gòu)；g、h：在非抗生素或低?？股乇┞度巳褐校c菌豐度、代謝途徑與療效之間的相關(guān)性加強(qiáng)

不僅如此，研究者們開(kāi)發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并利用德國(guó)、美國(guó)這兩組隊(duì)列的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練、優(yōu)化和驗(yàn)證。

利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，他們鑒定了CAR-T治療效果的關(guān)鍵腸道微生物，包括擬桿菌屬（Bacteroides）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、真桿菌屬以及阿克曼氏菌屬（Akkermansia），這些腸菌可以用于預(yù)測(cè)非高風(fēng)險(xiǎn)抗生素暴露的患者進(jìn)行CAR-T治療的長(zhǎng)期療效。

例如，Bacteroides eggerthii，Ruminococcus lactaris, Eubacterium spp. CAG 180，Akkermansia muciniphila（簡(jiǎn)稱Akk） ，Erysipelatoclostridium ramosum豐度高與積極治療反應(yīng)相關(guān)，而Bacteroides stercoris則相反。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型揭示這些腸菌豐度與CAR-T療效之間的關(guān)系

其中，Akk菌豐度較高還與患者基線較高的外周T細(xì)胞水平相關(guān)，這提示提高Akk菌的豐度可能有助于加強(qiáng)最終的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量和性能。

總體來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提供證據(jù)表明，一個(gè)沒(méi)有被抗生素破壞的健康腸道微生物群可能是CAR-T治療成功的關(guān)鍵因素之一。此外，研究人員鑒定出幾種腸道菌群，與非抗生素或低?？股乇┞兜幕颊叩腃D19 CAR-T治療效果顯著相關(guān)。

這項(xiàng)研究的結(jié)果，或有助于為癌癥免疫治療的未來(lái)發(fā)展提供新的策略和治療方法，同時(shí)也有助于我們更好地實(shí)現(xiàn)CAR-T療法的個(gè)性化治療。研究者們表示，還需要更加深入的研究來(lái)調(diào)查腸道菌群與CAR-T治療之間的因果關(guān)系以及具體機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625–637 (2022). https:///10.1038/s41575-022-00631-9

[2] https://www./articles/s41591-023-02234-6#citeas

[3] Smith, M. et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713–723 (2022).