 撰文丨甲遇庚 編輯丨王多魚 排版丨水成文 長期以來，中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間一直被作為預測感染的關鍵臨床參數(shù)。在癌癥治療過程中，最常見的并發(fā)癥之一就是中性粒細胞減少癥，并隨后導致患者出現(xiàn)感染性并發(fā)癥，如發(fā)熱，從而使死亡率增加了10%。 在最近的一些研究中，腸道微生物組在中性粒細胞減少癥相關感染中的作用越來越受到重視，因為大多數(shù)的細菌感染都來自胃腸道。然而，引起感染的病因還未被確定；而且，只有不到一半的重度中性粒細胞減少癥患者會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，導致這一結果的原因仍是未知的。 2022年11月16日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的 Robert R. Jenq等人在Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Diet-derived metabolites and mucus link the gut microbiome to fever after cytotoxic cancer treatment 的研究論文。 該研究揭示了飲食、腸道微生物組和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥之間的聯(lián)系，并提出了減少或預防這種癌癥治療副作用的潛在策略。  先前的觀察性研究表明，急性髓系白血?。ˋML）和中性粒細胞減少癥患者的腸道微生物組均發(fā)生改變，即菌群生態(tài)失調。代謝組學分析表明，在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)作期間，微生物組衍生的保護性代謝物會消失。然而，科學家們對典型的非致病性腸道共生菌所發(fā)揮的潛在作用的病理生理學仍知之甚少。 為了深入了解腸道微生物組如何影響癌癥治療后的發(fā)熱中性粒細胞減少癥，該團隊研究了臨床樣本和小鼠模型。 他們首先檢查了MD安德森癌癥中心的119名患者。這些患者在接受造血細胞移植（HCT）治療后都出現(xiàn)了中性粒細胞減少癥：56人（47%）在接下來的4天內體溫正常，63人（53%）出現(xiàn)發(fā)熱，其中5人感染腸桿菌科（Enterobacteriaceae），2人感染口腔鏈球菌（Ttreptococci）。 接下來，研究人員評估了在中性粒細胞減少癥開始時收集的糞便樣本。通過比較4天內發(fā)燒或未發(fā)燒患者之間的微生物組，他們發(fā)現(xiàn)β多樣性存在顯著差異。在4天內發(fā)燒的患者阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，簡稱Akk菌）屬和擬桿菌屬（Bacteroides）細菌的相對豐度增加；在無發(fā)熱患者中， 芽孢桿菌綱（Bacilli）和丹毒絲菌目（Erysipelotrichales）的豐度增加；而且，較高水平的Akk菌與隨后的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的較高發(fā)生率之間存在顯著關聯(lián)。  已知AKK菌和擬桿菌屬成員具有降解黏蛋白的能力，因此研究人員假設來自發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者的腸道細菌具有更強的黏蛋白聚糖降解能力。此前的研究發(fā)現(xiàn)，黏蛋白聚糖（Mucin glycans）是一種結腸等部位黏液中的蛋白質。這些分子可以直接干擾細菌行為，破壞有害菌的生長，阻止傳染性生物膜的形成。 研究人員發(fā)現(xiàn)，后來出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少患者中，具有黏液溶解特性的Akk菌相對豐度增加，患者糞便樣本消耗粘蛋白聚糖的能力更強。  隨后，研究人員將后來出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者的菌群引入無菌小鼠，然后使用放療作為全身細胞毒性治療模型，誘導中性粒細胞減少癥并無創(chuàng)監(jiān)測體溫。與人類相反，小鼠在暴露于脂多糖等炎癥時會出現(xiàn)體溫過低的現(xiàn)象。他們發(fā)現(xiàn)，正如預期那樣，放療在無特定病原體小鼠中引起體溫過低。與人類患者的結果一樣，小鼠腸道菌群的組成發(fā)生改變，Akk菌豐度增加。與正常小鼠相比，接受放療的小鼠的腸道黏液層明顯更薄。  眾所周知，飲食是腸道微生物組成的主要決定因素。因此，研究人員測試了通過減少小鼠的食物攝入量是否會間接影響微生物組的組成和結腸黏液層。一組健康且未接受放療的小鼠每日的食物攝入量被限制在正常量的50%，連續(xù)7天。他們發(fā)現(xiàn)，熱量限制導致動物微生物組的顯著變化，Akk菌和擬桿菌的豐度增加，芽孢桿菌減少；黏蛋白聚糖降解更加穩(wěn)定，以及結腸黏液層顯著變薄。這些結果表明，減少營養(yǎng)攝入足以產(chǎn)生更薄的結腸黏液層，但黏液蛋白的產(chǎn)生似乎不受影響。 研究團隊表示，為什么飲食會與Akk菌有著密切聯(lián)系目前還不清楚，但他們發(fā)現(xiàn)，熱量限制提高了結腸腔的pH值，降低了丙酸鹽濃度，并且丙酸鹽介導了Akk菌對粘蛋白聚糖利用的抑制作用。因此，膳食衍生的代謝物丙酸鹽的存在可以作為抑制粘蛋白聚糖過度利用的反饋機制。用靶向Akk菌或丙酸鹽的抗生素（如阿奇霉素和四環(huán)素）治療接受放療的小鼠，可以保留其結腸黏液層，抑制鞭毛蛋白的易位，減少結腸中的炎癥細胞因子，并改善體溫調節(jié)。 總之，該研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者的腸道微生物組中富含降解黏蛋白的細菌。對小鼠的進一步實驗確定了飲食、代謝產(chǎn)物和腸道黏液的相互作用。這些結果表明，開發(fā)新的方法，包括飲食、代謝產(chǎn)物和抗菌策略等，可以更好地預防癌癥治療后中性粒細胞減少引起的發(fā)熱癥狀。 |
|
|
