日前，石藥集團的新冠mrna疫苗在中國納入緊急使用。有一個細節(jié)值得關(guān)注——這是中國首個在國內(nèi)獲得緊急授權(quán)使用的核酸藥物。

在核酸藥物這片“藍海”中，mrna疫苗只是其中的一種“貝殼”。有別于小分子化學(xué)藥物或抗體藥物，“第三類藥物”核酸藥物能夠以前者“不可成藥”的分子為靶點，特別是對于遺傳疾病、癌癥以及病毒感染的治療有巨大潛力。

過去的一年，新冠mrna疫苗助力輝瑞重回“世界第一大藥廠”，強生、諾華、賽諾菲、禮來等巨頭紛紛“搶灘”核酸藥物領(lǐng)域……截至2022年底，全球在研的核酸藥物近900款，共計上市18款。

有人說，核酸藥物即將進入“爆發(fā)期”，上海能否抓住這波機遇？

【除了傳染病疫苗，還可開發(fā)腫瘤疫苗、治療遺傳疾病】

2016年，兩位“70后”海歸不約而同選擇在上海“拓荒”和“深耕”核酸藥物技術(shù)。

這一年，距全球首款核酸藥物獲批上市，已經(jīng)過去了18年；距“rna干擾技術(shù)”獲得諾貝爾獎也過去了10年。但在中國，尚無一家mrna技術(shù)路線的公司。

這一年，出生于1974年的李航文，成為斯微生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官，這是亞洲第一家開展mrna藥物研發(fā)生產(chǎn)的平臺型企業(yè)；出生于1979年的林金鐘，則入職復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，搭建了國內(nèi)第一個mrna翻譯調(diào)控的基礎(chǔ)研究實驗室。2021年起，林金鐘兼任張江mrna國際創(chuàng)新中心負責(zé)人，這是中國首個mrna創(chuàng)新中心，致力于打造開放共享、世界一流的mrna技術(shù)創(chuàng)新與公共服務(wù)平臺。

李航文和林金鐘看好的，正是核酸藥物未來的市場前景。核酸作為生命遺傳信息的載體，分為脫氧核糖核酸（dna）和核糖核酸（rna）。dna是儲存、復(fù)制和傳遞遺傳信息的物質(zhì)基礎(chǔ)，rna則在合成蛋白質(zhì)中起著重要作用。一般而言，以dna為載體或操作對象的藥物稱為基因藥物，以rna為載體或靶向?qū)ο蟮乃幬锓Q為核酸藥物。

“從生命科學(xué)的本質(zhì)——中心法則來看，遺傳信息沿著dna-rna-蛋白質(zhì)的方向傳遞。目前生物藥最成熟的是蛋白質(zhì)藥物，蛋白質(zhì)也是藥物的主要靶點。最近數(shù)年如火如荼的基因療法，針對的是dna。但有一個領(lǐng)域被大家長期忽視，那就是負責(zé)翻譯的信使rna，也就是mrna，它由dna轉(zhuǎn)錄而來?！绷纸痃姼嬖V解放日報·上觀新聞記者。

其實，很多蛋白質(zhì)“不可成藥”，再加上蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，使得小分子化學(xué)藥物或抗體藥物的設(shè)計、篩選周期往往長達數(shù)年。而核酸藥物的優(yōu)點之一是篩選速度快，只需重新排列核酸的四種堿基序列，就可以開發(fā)新藥。2020年以前，疫苗研發(fā)的最短時間為5年，但輝瑞的mrna疫苗創(chuàng)下紀錄——40天進入臨床批次生產(chǎn)完成，“即插即用”的mrna技術(shù)將成為應(yīng)對大規(guī)模傳染病的利器。

“當(dāng)把mrna分子注入體內(nèi)，好比提供了一張遺傳信息的圖紙，細胞會根據(jù)圖紙上的信息，翻譯成蛋白質(zhì)，并發(fā)揮療效。而且，這個過程很安全，不需要改造基因，mrna分子完成使命后會自然降解?！绷纸痃娬f，這里有著巨大的想象空間，應(yīng)用場景十分廣闊，除了傳染病疫苗，還可以開發(fā)腫瘤疫苗、治療遺傳疾病等。

這也正是張江mrna國際創(chuàng)新中心創(chuàng)立的意義所在，讓更多人參與到mrna應(yīng)用的探索中來。如今，中心搭建起了mrna合成、分析、遞送等六大公共技術(shù)平臺，為國內(nèi)多所高校、醫(yī)院和實驗室提供服務(wù)。接下來，中心將致力于打造國際領(lǐng)先的集藥物研發(fā)、孵化與產(chǎn)業(yè)化為一體的“mrna藥物一站式平臺”。

【建成亞洲最大mrna疫苗生產(chǎn)基地】

“回國之初，我們其實是奔著做腫瘤疫苗的，2018年就完成第一例個性化腫瘤疫苗的給藥?！崩詈轿母嬖V解放日報·上觀新聞記者，新冠疫情暴發(fā)后，斯微生物把主要精力轉(zhuǎn)向新冠疫苗，開始了“全速跑”。斯微生物在一定程度上也成為業(yè)內(nèi)的“黃埔軍?！?，培養(yǎng)了不少人才。

斯微生物mrna生產(chǎn)線 

2022年12月，斯微生物自主研發(fā)的新冠mrna疫苗在老撾獲得緊急使用授權(quán)，這是中國第一個獲得緊急使用授權(quán)的mrna疫苗。日前，該疫苗在老撾開展的ⅲ期臨床試驗已完成全部3000例受試者入組，期中分析結(jié)果已證明該臨床研究達到主要研究終點，相關(guān)數(shù)據(jù)已滾動提交至國家藥監(jiān)局用于國內(nèi)緊急使用授權(quán)申請。

隨著國內(nèi)疫情防控政策的變化，斯微生物日前緊急申請了國內(nèi)首個新冠疫苗保護效力研究的ⅲ期臨床試驗，已獲得國家藥監(jiān)局批準，計劃于近期正式啟動。

“核酸藥物跟核酸檢測完全不是一回事，也不僅僅是新冠疫苗。”如今，作為國內(nèi)mrna領(lǐng)域的拓荒者，斯微生物布局的核酸藥物版圖，已經(jīng)從最開始的傳染病和腫瘤領(lǐng)域，擴展到了基因和細胞治療。

2022年1月，斯微生物針對晚期惡性實體瘤研發(fā)的mrna個性化疫苗，獲得澳洲i期臨床批件。這是我國首個自主研發(fā)獲得臨床批件的mrna個性化腫瘤疫苗。什么叫個性化腫瘤疫苗？“這就像鑰匙和鎖，通過人工智能計算和設(shè)計，在腫瘤突變的蛋白結(jié)構(gòu)里找到'鎖’，再把mrna抗原輸入患者體內(nèi)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。相比萬人同藥，這是個性化的精準治療?！崩詈轿恼f。

斯微生物還與百度合作開發(fā)，在國內(nèi)率先引入人工智能修飾mrna序列，其目標是要像用人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“阿爾法折疊”一樣，做出核酸藥物領(lǐng)域里的“阿爾法折疊”。

斯微生物mrna生產(chǎn)線 

從實驗室的“小瓶小罐”到產(chǎn)業(yè)化并不容易，斯微生物在張江科學(xué)城和奉賢區(qū)東方美谷建了近5萬平方米的mrna疫苗生產(chǎn)基地，可實現(xiàn)20億劑原液產(chǎn)能及4億支灌裝產(chǎn)能，是目前亞洲最大的mrna疫苗生產(chǎn)基地?！皼]有現(xiàn)成的經(jīng)驗可借鑒，也是摸著石頭過河，現(xiàn)在我們可以自豪地說，已打通了mrna疫苗從研發(fā)到生產(chǎn)全鏈條一體化平臺，99%的生產(chǎn)物料國產(chǎn)化?！?/b>李航文介紹。

【sirna藥物最大優(yōu)勢在罕見病】

一說到君實生物，很多人會想到首個上市的國產(chǎn)抗pd-1單抗藥物，以及新近上市的國產(chǎn)新冠藥物民得維。其實，君實布局核酸藥物已有兩三年。“我們看好小干擾rna（sirna）藥物，已在多個管線提前布局，這既是為了優(yōu)化研發(fā)管線，也是為以后的研發(fā)創(chuàng)新做準備。”君實生物蘇州研發(fā)中心新藥研發(fā)部總監(jiān)李青告訴解放日報·上觀新聞記者。

君實生物研發(fā)中心

今年2月，國家藥監(jiān)局受理了君實首款治療高脂血癥產(chǎn)品的臨床試驗申請，目前全球尚無同類靶點的sirna藥物上市。“我們的策略是，既跟隨先進路徑，也有自己的創(chuàng)新。特別是利用君實生物的單抗優(yōu)勢，改進sirna的遞送系統(tǒng)，比如嘗試遞送到腫瘤、肌肉細胞或神經(jīng)細胞等?！崩钋嗾f。

sirna藥物有多大的商業(yè)價值呢？sirna藥物的突出特點是長效，比如同樣降血脂，小分子化學(xué)藥每天都要吃，打單抗一個月一針，sirna藥物一年只需打兩針甚至一針?！暗?dāng)下sirna藥物生產(chǎn)成本高，目前沒有價格優(yōu)勢，尤其相比小分子化學(xué)藥貴很多。這都是要解決的問題，也是關(guān)鍵的挑戰(zhàn)?！?/p>

在李青看來，sirna藥物的最大優(yōu)勢在罕見病。眾多罕見病的靶點正是小分子化學(xué)藥或抗體藥無法靶向的，有著大量臨床上未滿足的需求，這也是核酸藥物極有競爭力的一個領(lǐng)域。

【“這是上海重回生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高地的絕佳機遇”】

截至2022年底，國內(nèi)在研的核酸藥物近150款，70%左右處于臨床前階段。上海能抓住這波機遇嗎？

“把核酸藥物看作萬米長跑，美德英已經(jīng)千米開外，中國才剛剛起步?！?/b>林金鐘說，以mrna藥物為例，歐美市場高速發(fā)展，專利數(shù)量劇增，而亞非拉國家遠遠落后。中國要想迎頭趕上，還需在基礎(chǔ)研究、核心原料設(shè)備、生產(chǎn)工藝、遞送系統(tǒng)專利、制劑工藝和質(zhì)控標準下功夫。

盡管困難不少，但林金鐘認為，“這是上海重回生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高地的絕佳機遇”，因為底層技術(shù)的積累很重要，而上海的“勢”已經(jīng)形成。況且，上海還有著深厚的mrna相關(guān)產(chǎn)學(xué)研資源，mrna的產(chǎn)業(yè)化全國領(lǐng)先。

對于這一發(fā)展之“勢”，李航文感同身受，“上海的創(chuàng)新環(huán)境和人才有著很大優(yōu)勢，目前國內(nèi)核酸藥物做得好的，一大半集中在張江。現(xiàn)在回頭看，如果當(dāng)年斯微生物不在上海創(chuàng)業(yè)，好多東西不一定能做出來?！痹谒磥?，上海的核酸藥物產(chǎn)業(yè)即將進入一個爆發(fā)期，舞臺搭好了，就看怎么好好演出了。

李航文提到一個現(xiàn)象，歐美國家研發(fā)核酸藥物的公司大概有幾十家，即使經(jīng)歷了新冠疫情，并沒有增長太多。反觀國內(nèi)，僅mrna路線就多達一兩百家企業(yè)“入場”。“百家爭鳴對于行業(yè)來說是好事，但也要避免同質(zhì)化競爭?！?/b>他認為，有三個“p”值得重視。第一是patent（專利），專利好比地基。大多數(shù)mrna疫苗企業(yè)以國外研發(fā)的lnp遞送系統(tǒng)為基礎(chǔ)，而斯微生物用的是聯(lián)合創(chuàng)始人、董事兼首席技術(shù)官沈海法發(fā)明的lpp遞送系統(tǒng)，避免了專利上的潛在風(fēng)險。第二是platform（平臺），只要有一個技術(shù)平臺，即使某個靶點的產(chǎn)品失敗了，還可以“東方不亮西方亮”。第三是publication（出版物），發(fā)表論文，技術(shù)接受同行評議。

他建議將上海打造為核酸藥物的基礎(chǔ)研究高地，因為沒有好的基礎(chǔ)研究，創(chuàng)新就不具備持續(xù)性。

對此，李青深表贊同。“對于被驗證了的靶點，國內(nèi)不少企業(yè)有著很好的藥物開發(fā)體系，可以很快推進。眼下，很多企業(yè)在推一些自己的sirna遞送系統(tǒng)專利平臺，但很多都是在結(jié)構(gòu)上稍微改造一下，換湯不換藥?！彼X得，應(yīng)該著力發(fā)展的是原創(chuàng)性研究，需要企業(yè)、高校、科研院所通力合作，早期布局，開發(fā)出一些新的遞送系統(tǒng)或新穎的靶點。

“我們有一些罕見病靶點的想法，但找不到合適的研究平臺?！崩钋噙€提及，罕見病在國外有很好的醫(yī)療支付體系，但在國內(nèi)還有所欠缺。他建議，政府可提供相關(guān)政策上的支持，搭建支持罕見病研究的公共服務(wù)平臺，使藥企有更大積極性去開發(fā)罕見病藥物。