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隨著 mRNA 新冠疫苗的成功開發(fā)以及多種基于 RNA 的新型藥物獲批，RNA 已躍居藥物研究前沿。除了 mRNA 在產(chǎn)生抗原或治療性蛋白中的作用外，不同類型的 RNA 還具有多種功能，并在細(xì)胞和組織中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。這些 RNA 具有作為新療法的潛力，而 RNA 本身既可作為藥物，也可作為靶點。 近日，一篇發(fā)表在 Journal of Medicinal Chemistry 上的綜述文章，基于對 CAS 內(nèi)容合集（CAS Content Collection）的分析，評估了不同類型 RNA 在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)。同時也對 RNA 療法和疫苗的開發(fā)管線、RNA 化學(xué)修飾和遞送機(jī)制進(jìn)行了概述。 
RNA的類型及其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用RNA 是一種具有多功能的生物大分子，可以廣義地定義為編碼 RNA 和非編碼 RNA（ncRNA）。ncRNA 有多種類型，包括 tRNA、lncRNA、miRNA、小干擾 RNA（siRNA）、saRNA、circRNA、和外泌體 RNA 等多種類型。不同RNA類型在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用不盡相同。mRNA 可以作為療法、診斷生物標(biāo)志物或治療靶標(biāo)。細(xì)胞中 mRNA 可以翻譯產(chǎn)生治療性蛋白來替代有缺陷或缺失的蛋白。mRNA 也可作為反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、適配體和抑制性 tRNA 的治療靶點。多種不同類型的RNAsiRNA 通過與 mRNA 編碼區(qū)的特定序列結(jié)合，導(dǎo)致 mRNA 的降解。這種靶向特異性增加了其作為潛在藥物的可能性。ASO 識別并結(jié)合互補(bǔ)的 DNA 或 RNA 序列，它可以促進(jìn)正常的 mRNA 剪接，防止功能失常蛋白的表達(dá)，或者靶向降解 RNA。此外，適配體是構(gòu)成特定三維結(jié)構(gòu)的寡核苷酸序列。適配體可以結(jié)合廣泛的靶標(biāo)，包括蛋白質(zhì)、細(xì)胞、微生物、化合物和其他核酸。它與蛋白的結(jié)合可以抑制蛋白之間的相互作用，從而產(chǎn)生治療效果。RNA 療法具有幾方面的重要優(yōu)勢，包括對靶標(biāo)具有高度特異性，通過替換 RNA 的序列可以進(jìn)行模塊化的開發(fā)，在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面的可預(yù)測性，以及相對安全（它們中的大多數(shù)不會改變基因組）。然而，該療法也存在一些挑戰(zhàn)：盡管 RNA 治療藥物設(shè)計可以使用“即插即用”的模塊化設(shè)計概念，但它們?nèi)匀恍枰ㄟ^測試來確定其療效和安全性；由于 RNA 很容易降解，因此如何實現(xiàn)細(xì)胞遞送面對重大挑戰(zhàn)。回顧既往關(guān)于 RNA 的研究，許多關(guān)鍵的臨床發(fā)現(xiàn)推動了 RNA 療法的不斷創(chuàng)新和發(fā)展。目前主要的 RNA 療法包括 mRNA，反義寡核苷酸（ASO）以及小干擾 RNA（siRNA）等。自1960年對核酸進(jìn)行早期研究繼而發(fā)現(xiàn) mRNA 以來，歷經(jīng)約六十年的時間，人類才終于通過對 mRNA 的改造將其應(yīng)用于臨床——研發(fā)出新冠 mRNA 疫苗。目前已有2款新冠 mRNA 疫苗獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)。相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA 疫苗合成和生產(chǎn)工藝相對便捷，具有強(qiáng)大的免疫原性，不需要傳統(tǒng)疫苗必需的附加佐劑。就 siRNA 來說，2006年 Andrew Fire 博士和 Craig Mello 博士發(fā)現(xiàn) RNA 干擾機(jī)制獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。2010年的一項關(guān)鍵人類臨床試驗表明 siRNA 可以靶向特定的人類基因，隨后的臨床前研究和開發(fā)促使第一種 siRNA 療法——Onpattro（patisiran）在2018年獲批，用于治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經(jīng)疾病成人患者。目前獲批的 siRNA 療法還有 Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）和 Leqvio（inclisiran）。而使用反義寡核苷酸（ASO）作為療法的概念在1978年就已經(jīng)被提出，20年后首款 ASO 藥物 Vitravene（fomivirsen）獲得美國 FDA 批準(zhǔn)?，F(xiàn)今，已有多款 ASO 藥物獲得美國 FDA 批準(zhǔn)。RNA 技術(shù)為開發(fā)罕見或難治疾病的新藥提供了一種創(chuàng)新方法。目前，多款在研 RNA 療法處于不同的臨床前和臨床期開發(fā)階段，治療包括癌癥、肝腎疾病、心臟疾病、代謝性疾病、血液疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病等多種疾病。與其他生物分子相比，RNA分子是不穩(wěn)定的。外源RNA分子引入人體后，細(xì)胞中的蛋白表達(dá)水平有限，往往會引發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。這些問題可以通過對RNA分子進(jìn)行各種優(yōu)化（包括化學(xué)修飾等）來緩解。通過化學(xué)修飾可提高RNA穩(wěn)定性和靶向特異性化學(xué)修飾可以保護(hù)治療性 RNA 免受核酸外切酶、核酸內(nèi)切酶和細(xì)胞環(huán)境的影響，并增強(qiáng)藥物活性。骨架的選擇決定了 ASO 是阻斷翻譯、轉(zhuǎn)錄或剪接等細(xì)胞過程，還是靶向 RNA 進(jìn)行核酸酶消化。對 siRNA 中核糖的修飾可以通過降低 siRNA 的熱穩(wěn)定性來減輕脫靶效應(yīng)，從而增強(qiáng)與靶標(biāo)的特異性結(jié)合。1-甲基假尿嘧啶核苷可提高治療性 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯。親水性和帶負(fù)電荷的 RNA 治療藥物不能穿過細(xì)胞膜，因此，它們需要遞送載體和/或化學(xué)修飾才能達(dá)到其靶標(biāo)。雖然免疫原性和核酸酶等生物障礙通?？梢酝ㄟ^對 RNA 進(jìn)行化學(xué)修飾來解決，但將 RNA 包裹到納米載體中既可以保護(hù) RNA，也可以將其遞送到細(xì)胞中。具有生物降解性、生物相容性、低毒性的納米材料也可以作為 RNA 載體。其中包括脂質(zhì)、殼聚糖、環(huán)糊精、聚乙烯亞胺（PEI）、聚乳酸-乙醇酸、樹狀大分子、磁性納米顆粒、碳納米管、金納米顆粒、二氧化硅納米顆粒等。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前應(yīng)用最廣泛的核酸藥物和疫苗的非病毒遞送系統(tǒng)之一。其優(yōu)點包括易于生產(chǎn)、可生物降解、保護(hù)包埋的核酸免受核酸酶降解和腎臟清除、促進(jìn)細(xì)胞攝取和內(nèi)體逃逸。最近，脂質(zhì)納米顆粒作為 mRNA 新冠疫苗的重要組成部分受到全球關(guān)注，在有效保護(hù)和轉(zhuǎn)運 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。聚合物是僅次于脂質(zhì)的第二大類核酸遞送載體。陽離子聚合物與陰離子核酸形成穩(wěn)定的復(fù)合物，提供了一種通用、可擴(kuò)展和易于調(diào)整的平臺，用于高效的核酸遞送，同時將免疫應(yīng)答和細(xì)胞毒性降至最低。線性陽離子聚合物也是研究最廣泛的載體之一。此外，多肽在結(jié)構(gòu)和功能上具有多樣性、生物相容性，可以用于靶向細(xì)胞。不同RNA遞送載體在CAS內(nèi)容合集中的出現(xiàn)比例綜上所述，RNA 藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療心血管、代謝、肝臟、感染、神經(jīng)、神經(jīng)肌肉、腎臟和眼部疾病，還有更多處于研究階段。RNA 載體在克服靶向 RNA 藥物遞送面對的挑戰(zhàn)方面具有重要意義。作者表示，隨著我們對 RNA 的多種類型和功能的進(jìn)一步理解，生成穩(wěn)定性和藥物活性更高的修飾 RNA 的能力逐步提高，以及基于納米技術(shù)的載體能夠?qū)⑦@些 RNA 靶向遞送到細(xì)胞中，具有多重特異性的靶向 RNA 治療選擇正在出現(xiàn)爆發(fā)式的增長，它具有徹底改變?nèi)祟惣膊≈委煹臐摿Α?/strong>原文鏈接： https:///10.1021/acs.jmedchem.2c00024
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