盡管EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌中被最早發(fā)現(xiàn)有靶向藥可以使用的驅(qū)動(dòng)基因，但耐藥是絕大多數(shù)晚期或局部晚期患者不得不面對的現(xiàn)實(shí)。作為腫瘤患者及家屬，經(jīng)常在用藥之初就呈現(xiàn)“越看資料就越焦慮”的狀態(tài)，尤其是擔(dān)心三代藥耐藥之后就“沒子彈”了。
其實(shí)三代耐藥之后根據(jù)不同的情況，治療的應(yīng)對各有不同，即使是四代藥的臨床一再放鴿子，現(xiàn)在也已經(jīng)開展了，還有很多耐藥的類型根本不能用四代藥而是各有治療方向，今天我們著重說說四代藥的問題，同時(shí)介紹一下哪些情況需要四代藥，那些不需要四代藥的情況如何面對。
首先我們明確一下概念，EGFR四代藥用于三代藥繼發(fā)耐藥之后產(chǎn)生的EGFR基因內(nèi)部相對高頻變異類型，而非所有三代耐藥原因都可以用四代藥應(yīng)對。哪一個(gè)EGFR基因內(nèi)部相對高頻變異類型呢？在EGFR敏感型突變（19Del/L858R）基礎(chǔ)上，同時(shí)具有T790M突變和C797S突變或在EGFR敏感型突變基礎(chǔ)上僅新增C797S突變，重點(diǎn)在C797S這個(gè)三代藥無法控制的錯(cuò)義突變。
同時(shí)，我們更新一個(gè)數(shù)據(jù)。下圖，其實(shí)從2019年就出現(xiàn)，研究EGFR基因與靶向治療的朋友基本上都見過多次，但是隨著檢測技術(shù)的提升、醫(yī)生與患者進(jìn)行NGS檢測意識(shí)的提升，過去一年多，C797S突變發(fā)生率統(tǒng)計(jì)結(jié)果有變化，在奧希替尼繼發(fā)耐藥之后的發(fā)生率約為30%。
上圖中的“一線”奧希替尼和“二線”奧希替尼耐藥后的結(jié)果有區(qū)別，關(guān)于這一點(diǎn)，我們需要重頭說起。
首先，EGFR激活突變，本文目前說導(dǎo)致肺癌發(fā)生的EGFR激活突變只討論19Del、L858R，是典型的導(dǎo)致不該表達(dá)EGFR基因的肺部細(xì)胞發(fā)生EGFR表達(dá)，產(chǎn)生了導(dǎo)致細(xì)胞繁殖失控的酪氨酸激酶，因此稱為EGFR激活突變，相對的正常肺部細(xì)胞處于未發(fā)生激活狀態(tài)，不會(huì)恣意繁殖，EGFR基因?yàn)橐吧?span style="font-size: 13px;color: rgb(160, 160, 160);box-sizing: border-box;">（WT）。發(fā)生EGFR激活突變的腫瘤細(xì)胞，由于借助酪氨酸激酶通路調(diào)節(jié)生長、繁殖，因此會(huì)受到酪氨酸激酶抑制劑，也就是EGFR靶向藥的針對性限制。（討論幾代藥的問題，你需要先了解這些基礎(chǔ)（上））
“二線”奧希替尼，是指此前用過一代和/或二代抑制劑在有效一段時(shí)間之后出現(xiàn)耐藥（繼發(fā)耐藥），此時(shí)的基因檢測出現(xiàn)T790M突變或盲試三代藥事實(shí)上有效，此后奧希替尼也出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。
“一線”奧希替尼的繼發(fā)耐藥則是在沒有使用其他一代或二代抑制劑的情況下，直接使用三代藥，在有效一段時(shí)間之后出現(xiàn)耐藥。
這種耐藥出現(xiàn)的已知基因變異中有旁路激活（如MET擴(kuò)增、HER-2擴(kuò)增、RET融合等）、下游激活（如KRAS突變、BRAF突變等），還有EGFR本身出現(xiàn)的三代藥無效的繼發(fā)變異EGFR融合與20外顯子的錯(cuò)義突變C797S。
那么，我們今天討論的重點(diǎn)是C797S，同樣是耐藥之后新增EGFR的C797S突變，“二線”奧希替尼與“一線”奧希替尼有著重大的區(qū)別：“二線”奧希替尼在使用三代藥之前出現(xiàn)T790M突變，因此在耐藥新增C797S突變之后，要考慮C797S與T790M是否在同一染色體上，即順式突變還是反式突變的差別；“一線”奧希替尼則會(huì)因?yàn)槿帉^發(fā)T790M的有效抑制，導(dǎo)致整個(gè)治療過程中沒有T790M的出現(xiàn)，因此不會(huì)遇上順式突變與反式突變的考慮。
C797S與T790M呈順式突變關(guān)系還是反式突變關(guān)系，會(huì)影響什么呢？
我們注意看上圖。這里有一句不得不反復(fù)重復(fù)的老話：靶向藥的作用位置是基因產(chǎn)物，而不是基因。順式突變的C797S與T790M在同一條染色體上，因此耐藥腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的酪氨酸激酶同時(shí)具有C797S和T790M兩個(gè)變異的結(jié)果，這個(gè)特殊的酪氨酸激酶對當(dāng)前已上市的EGFR一代、二代、三代藥物均耐藥，對可以覆蓋三代藥靶點(diǎn)且針對C797S突變有效的EGFR四代藥需求很迫切；反式突變的C797S與T790M在不同染色體上，因此產(chǎn)生的酪氨酸激酶一部分只帶有T790M突變，另一部分只帶有C797S突變，同一個(gè)耐藥腫瘤細(xì)胞具有這兩種不同的酪氨酸激酶，而這兩種分別受控于EGFR三代藥與一代藥，也就有兩藥聯(lián)用有效率尚可的對應(yīng)信息，同時(shí)理論上也可以受益于EGFR四代藥的治療。
因此，三代藥的使用位置區(qū)別，造成了繼發(fā)出現(xiàn)新增C797S突變的結(jié)果也不一樣，直接導(dǎo)致治療方式的差異。
C797S順式突變當(dāng)前的治療研究中有布格替尼（Brigatinib，AP26113，曾譯名是布加替尼、布瑞替尼）聯(lián)合西妥昔單抗的組合，由于適應(yīng)癥問題，臨床使用阻力較大，是亟待參加四代藥臨床的人群。C797S反式突變當(dāng)前可以考慮優(yōu)先嘗試一代藥與三代藥的聯(lián)合治療，但是考慮到一代藥作為可逆性EGFR抑制劑，在對C797S的抑制性數(shù)據(jù)中處于臨界值附近，因此理論上更多考慮每天150mg厄洛替尼這種最大耐受性劑量的一代藥，聯(lián)合用藥的副作用耐受性一大考驗(yàn)。另外，盡管有少數(shù)患者在三代藥“緩慢耐藥”或不明原因的徹底耐藥之后嘗試加量有效，但是EGFR三代藥耐藥之后如果查到C797S突變，不要考慮三代藥加量這種違反基本原理的操作，三代藥的劑量即使加倍也無法讓藥物濃度達(dá)到抑制帶有C797S突變的腫瘤細(xì)胞的功效。
接下來我們說說EGFR四代藥，最為知名的是國外已經(jīng)完成部分臨床試驗(yàn)的BLU-945。
BLU-945臨床試驗(yàn)的入排標(biāo)準(zhǔn)的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。（內(nèi)容來自Chinadrugtrials，登記號(hào)CTR20221771，下文斜體字為節(jié)選內(nèi)容）
經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，明確診斷為攜帶有EGFR活化突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。
分期和基因明確了：必須IV期（但是不能有腦膜轉(zhuǎn)移，不能有需要治療的腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移）；所謂EGFR活化性突變，這里一般是要求19Del或者L858R，排除標(biāo)準(zhǔn)里明確有20ins，但是公示入排標(biāo)準(zhǔn)里都沒有說G719X、S768I、L861Q。
既往接受過至少1種具有抗T790M突變的EGFR TKI治療，如奧希替尼。
治療過程要求中刪除了舊版本中“晚期治療階段未曾使用化療”的要求，而且就此描述來看，還是相當(dāng)寬松的。
攜帶有EGFR T790M和C797S突變的NSCLC患者（組1）；
攜帶有EGFR T790M但無C797S突變的患者（組2）；
或攜帶有EGFR C797S但無T790M突變的患者（組3）。
三個(gè)分組也比較有意思（注意這個(gè)是I/II期研究，分組不是為了和別的藥物對照，這個(gè)階段均為治療組），結(jié)合治療史要求，其實(shí)對應(yīng)了我們上面說的“二線”奧希替尼和“一線”奧希替尼耐藥的不同情況，而且有明確篩選下一階段最適治療患者群體的目的性。
“自是新藥長鴿水長東”（不僅要談人生，還有新藥），我們終于欣喜看到這個(gè)試驗(yàn)狀態(tài)變成了“進(jìn)行中”。
除了BLU-945，目前國內(nèi)正在開放的EGFR四代藥臨床還有H002、DAJH-1050766等，均在I/II期研究階段，更早開展的BPI-361175為I期階段。
相比于BLU-945，H002、DAJH-1050766兩款藥物的入組標(biāo)準(zhǔn)中增加了不可切除的局部晚期，同時(shí)在劑量擴(kuò)展階段明確要求必須檢測到C797S突變才可以進(jìn)入初篩。一個(gè)比較有意思的事情，DAJH-1050766與布格替尼的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，但是布格替尼由于在抑制C797S方面的強(qiáng)度不夠，所以拿大分子西妥昔單抗來湊，而DAJH-1050766在抑制C797S方面有了重大提升，因此單獨(dú)挑戰(zhàn)三代耐藥后的三聯(lián)突變，。
除了出現(xiàn)C797S突變，其他三代繼發(fā)耐藥出現(xiàn)之后如何處理呢？大家可以在網(wǎng)上找到很多版本，這是我的版本。
