上一期講堂中總結了EGFR靶向藥物，接下來這兩期將分別介紹ALK和ROS1靶向藥。

ALK基因的常見驅動變異類型有三種：

1.最常見的原發(fā)敏感類型——ALK融合
2.最常見的繼發(fā)耐藥原因——ALK錯義突變
3.很罕見的可能敏感類型——ALK擴增

這里補充兩個知識點：

1.我們經(jīng)常說EGFR突變用藥，但是遇上ALK的時候不要隨口說突變，因為ALK的原發(fā)驅動變異類型經(jīng)常是融合而不是突變。那么變異和突變，什么關系呢？

基因的變異類型包括基因突變、基因融合（重排）、基因擴增、基因的激酶結構域重復（KDD）等多種，這其中基因突變又包括多種類型，有同義、錯義（點突變）、缺失、缺失插入、插入、跳躍等類型。

突變和融合是并列的，Vatana免疫組化染色的EML4-ALK陽性指的是查到融合變異而不是突變。

2.融合變異和重排變異是同一個意思，錯義突變和點突變也是。

ROS1融合與ALK融合表達蛋白的激酶區(qū)高度一致，因此，藥物也具有很高的重合性。

盡管這其中的大部分藥物都還有別的基因相關的治療效果，不過，今天我們就單獨從ALK融合原發(fā)變異和繼發(fā)ALK突變角度來說一下ALK相關的這些藥物。關于以上藥物還有什么別的用途，我會在后續(xù)的講堂里再詳說。

ALK藥物迄今為止，明確劃分了一代藥和二代藥，基本達到認同度的“三代藥”和研究起步階段的“四代藥”，沒有被廣泛認可我們要加引號。還有一個比較難定位的Brigatinib，有人說是二代藥，但其實更接近“三代藥”，當然叫他“二代半”不知道敢不敢答應。

攜帶有ALK融合的晚期肺癌患者的用藥原則往往是“排隊領面包”，當前習慣上優(yōu)先使用一代藥物克唑替尼，可能在之前還會考慮常規(guī)化療。這里需要特別說一下的是，克唑替尼的常規(guī)劑量250mg每日兩次，有可能造成心率下降等無法耐受的副作用，調整藥物劑量為200mg每日兩次或者250mg每日一次均需要醫(yī)生醫(yī)囑，并且調整之后密切觀察是否能保持原有常規(guī)劑量的效果。與其他驅動基因變異，尤其是EGFR敏感型突變不同的是，ALK融合患者待克唑替尼明確耐藥之后，常見做法是不檢測直接選擇二代藥物阿來替尼或者塞瑞替尼，還有最新的一些正在臨床試驗階段的國產(chǎn)二代藥和剛上市的恩沙替尼，也可以選擇“二代半”的（暫譯）布加替尼（Brigatinib，也有人叫布格替尼、布瑞替尼，研發(fā)編號AP26113，江湖人稱……呃，錯了，網(wǎng)上病友愛稱AP）。以上四種藥物在克唑替尼繼發(fā)耐藥之后的有效率均在50%左右，并沒有太大差異，部分臨床試驗里阿來替尼和布加替尼的中位有效時間更長。

插播廣告，當前有阿來替尼和布加替尼針對ALK融合患者克唑替尼耐藥后的頭對頭臨床試驗（沒有安慰劑，患者都可以免費拿到治療藥物），克唑替尼耐藥后不堪二代藥價格帶來的經(jīng)濟壓力的患者，可以抓緊機會薅藥廠的羊毛啦！廣告完畢。

當前有些爭議的內容是ALK融合的晚期患者應該先選擇一代藥還是二代藥？盡管二代藥的臨床試驗數(shù)據(jù)上從各方面都碾壓了一代藥物，但是一代二代續(xù)貫（排隊領面包）是不是比直接用二代藥更長？筆者傾向于別直接用二代，源于在克唑替尼國內上市的首批使用者里就親眼看見胸膜轉移的患者治愈后停藥的。除非二代藥能證實超過續(xù)貫用藥，并且讓大部分人經(jīng)濟上可以承受。

在二代藥耐藥之后，可以考慮“下一個領面包的”布加替尼，當然更多人選擇“三代藥物”（暫譯）勞拉替尼（Lorlatinib，也翻譯作洛拉替尼、羅拉替尼，網(wǎng)上習慣用編號3922），如果在一代藥耐藥之后直接選擇讓勞拉替尼“插隊”的，雖然接近70%的有效率超過二代藥和布加替尼，但是不覺得浪費了嗎？除非是這時候基因檢測正好發(fā)現(xiàn)了只適合勞拉替尼的ALK繼發(fā)突變。不過在二代藥耐藥之后選擇勞拉替尼還是有一些風險，當前研究顯示此刻進行血液DNA的基因檢測，如果查到包括G1202R在內的“三代獨特靶點”情況下選擇“三代藥”的有效才會比較高，而沒有查到相關靶點的有效率不足1/3。

作為接力棒的下一任，（暫譯）洛普替尼（Repotrectinib，也譯作雷波替尼，編號TPX0005）由于臨床試驗開始時間不長，并不好直接評價其能否作為扛得動“四代藥”沉重名頭。

在少有的資料中顯示，相對“三代藥”勞拉替尼，洛普替尼僅有G1202R靶點的抑制性更強這一點是明確的，如果靶點不能更多更強，可能僅僅是和勞拉替尼一起位列“三代藥”或者成為更好的“三代藥”了。

↑洛普替尼的ALK繼發(fā)突變類型IC50

↓洛普替尼在各融合變異中的亮點

在上表中，大家其實也能看到新藥（暫譯）恩曲替尼（Entrectibib）和（暫譯）拉羅替尼（Larotrectinib），其中恩曲替尼已經(jīng)在ALK融合方面開展臨床試驗，但是……我們不會報太高期待，畢竟ALK融合變異的繼發(fā)耐藥方向主要是ALK激酶區(qū)的錯義突變或者包括MET-KDD、EGFR擴增、ERBB3過表達在內的旁路激活，還有包括PI3K、AKT、KIT等在內的下游位點激活，不能解決這些問題的藥物并不能為ALK融合的患者提供更多的“面包”。

但愿未來藥物研發(fā)過程中能開發(fā)更多根據(jù)ALK融合患者的耐藥機制來解決ALK耐藥問題的藥物，并且也需要臨床試驗的設計者也能設計更符合患者獲益的臨床試驗和真實世界研究。

總體來說，ALK融合變異的晚期肺癌患者在使用藥物的時候一般要遵循“按順序排隊領面包”的規(guī)則，不查到基因類型的特殊性，不會指導“插隊”，也很少在二代藥或者“三代藥”耐藥之后返回去吃一代藥，大個在前小個在后的排序會讓人以為是買水果的出身。

下一期肺騰講堂將為大家介紹ROS1融合的靶向藥。