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摘要
乳腺癌仍然是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，反映出疾病的異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移和治療抗性的深刻影響。在過去的十年中，基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)以前所未有的規(guī)模進(jìn)行整合，并揭示了不同的癌癥亞型、關(guān)鍵分子驅(qū)動因子、克隆演化軌跡和預(yù)后標(biāo)志。此外，高分辨率單細(xì)胞和空間技術(shù)的多維整合凸顯了整個乳腺癌生態(tài)系統(tǒng)的重要性和不同細(xì)胞“鄰域”的存在。在臨床上，大量新的靶向治療方法已經(jīng)出現(xiàn)，現(xiàn)在正在迅速地納入常規(guī)護(hù)理中。然而，對治療的抵抗仍然是該領(lǐng)域的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。 背景 乳腺癌是一個全球性的問題：它是女性最常見的癌癥，在2020年報告了約230萬新病例和超過68.5萬人死亡。雖然在過去的二十年中，生存率顯著提高，但這種疾病的發(fā)病率在全世界仍在上升。生存率的改善主要?dú)w因于乳腺X線檢查和輔助治療；然而，對于晚期疾病的高效系統(tǒng)治療現(xiàn)在正在產(chǎn)生重要影響。遺傳和非遺傳因素的組合影響乳腺癌的發(fā)病率。后者包括年齡、生殖風(fēng)險因素（如早期月經(jīng)和晚期絕經(jīng)）、外源性女性激素、生活方式因素（如絕經(jīng)后肥胖和飲酒）、輻射暴露、高乳腺X線密度和組織學(xué)病變（如非典型性增生），盡管其中一些因素也可能有遺傳易感性的基礎(chǔ)。 乳腺癌包括多種生物學(xué)實(shí)體，其病理學(xué)、基因組改變、基因表達(dá)和腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性共同影響臨床行為和治療反應(yīng)。然而，目前用于指導(dǎo)治療決策的經(jīng)典病理學(xué)參數(shù)、腫瘤大小和分級、淋巴結(jié)受累和標(biāo)志物表達(dá)是不完美的，特別是在晚期癌癥的情況下，它們最終會產(chǎn)生耐藥性。因此，迫切需要更好地預(yù)測治療反應(yīng)并改善優(yōu)化治療的選擇。在過去的十年中，乳腺癌的內(nèi)在分子亞型和預(yù)測標(biāo)志物已被進(jìn)一步改進(jìn)，而基因組學(xué)革命則使得對大量乳腺腫瘤進(jìn)行序列分析的速度和分辨率前所未有地提高。深度基因組分析也提供了關(guān)于疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進(jìn)化的實(shí)質(zhì)性見解。此外，越來越清楚的是，在剖析乳腺癌的生物學(xué)和改善治療策略時，必須考慮整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。在本綜述中，我們關(guān)注人類疾病，并突出了最近在解析乳腺腫瘤異質(zhì)性、基因驅(qū)動因子以及整個腫瘤細(xì)胞復(fù)雜性方面的發(fā)展，其中許多是通過新穎的多模式平臺推動的。最后，我們總結(jié)了正在被納入乳腺癌治療的主要因素。 WHO經(jīng)典乳腺癌分類 人類乳腺癌根據(jù)組織病理學(xué)分類、臨床特征和先進(jìn)的分子分析構(gòu)建了一個多維框架。在診斷時，腫瘤按照組織學(xué)被廣泛分類為原位癌或浸潤性癌，這取決于惡性細(xì)胞從乳腺小葉或?qū)Ч芟蛑車|(zhì)擴(kuò)散的程度。最常見的前癌變?nèi)橄侔┦菍?dǎo)管內(nèi)癌（DCIS），其中只有10% - 30% 的病例會進(jìn)展為浸潤性癌，但進(jìn)展到浸潤性或轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)測生物標(biāo)志物不是最佳的。浸潤性癌是一組異質(zhì)性疾病，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)進(jìn)一步細(xì)分：這些最常見的是侵襲性導(dǎo)管癌（IDC），占60% - 75%的病例，其次是侵襲性小葉癌（ILC），占腫瘤的10% - 15%。 IDC和ILC是不同的疾病，它們在病理學(xué)、基因組學(xué)特征、轉(zhuǎn)移性器官、治療反應(yīng)方面存在差異。 IDC可以分為眾多亞型，其中“無特殊類型”的IDC最常見。 ILC以明顯的不黏附表型為特征，小的腫瘤細(xì)胞以單行生長方式滲入周圍基質(zhì)。除了ILC，其余罕見的特殊組織學(xué)亞型占乳腺癌的0.1% - 7%（圖1）。一種罕見的臨床變異，稱為炎性乳腺癌，其特征為皮膚淋巴液體參與，與高轉(zhuǎn)移傾向和較差的生存率有關(guān)。在預(yù)后評估中，基于分化程度（生長模式和核多形性）和增殖活性（有絲分裂指數(shù)）的3級分級系統(tǒng)（Bloom-Richardson）進(jìn)一步細(xì)分浸潤性癌。 
圖1. 乳腺結(jié)構(gòu)和乳腺癌的組織病理分類 除了形態(tài)學(xué)分類外，乳腺腫瘤還根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2/ERBB2）的表達(dá)分為三大臨床組：ER+、HER2+和三陰性乳腺癌（TNBC）（圖1）。ER+癌約占所有乳腺癌的70％，其中ER+被定義為R1％ ER陽性的腫瘤細(xì)胞（雖然R10％表達(dá)被認(rèn)為具有更大的臨床意義），而HER2+腫瘤可進(jìn)一步細(xì)分為HER2+ER+（約70％）和HER2+ER-（約30％）亞組。 HER2狀態(tài)通過免疫組織化學(xué)報告并通過染色體原位雜交技術(shù)（CISH和FISH）進(jìn)一步評估基因擴(kuò)增情況。 HER2+腫瘤（定義為> 10％細(xì)胞中的環(huán)繞性3+染色或HER2 / ERBB2擴(kuò)增）約占乳腺癌的15％，表現(xiàn)出廣泛的生物異質(zhì)性。越來越多的關(guān)注被放在HER2低表達(dá)的乳腺癌上，在這種癌癥中，免疫組織化學(xué)可檢測到低（1+）到中等（2+）的HER2表達(dá)，但ERBB2擴(kuò)增不存在。 TNBC（約占乳腺癌的15％）缺乏ER、PR和HER2的表達(dá)，并包括通常具有EGFR和細(xì)胞角蛋白CK5和CK14表達(dá)的不同亞型。這些腫瘤通常具有侵襲性臨床進(jìn)程，年齡較小，診斷時級別較高，并具有不良預(yù)后。 TNBC易于早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，尤其是對肺和腦的轉(zhuǎn)移，占乳腺癌死亡率的比例不成比例地高?？偟膩碚f，雖然這些臨床病理變量不是決定性的生物學(xué)參數(shù)，但它們在考慮預(yù)后、治療選擇和臨床試驗(yàn)設(shè)計方面繼續(xù)發(fā)揮著重要作用。乳腺癌內(nèi)在分子亞型 RNA基礎(chǔ)的分子分析技術(shù)的出現(xiàn)深刻影響了我們對乳腺癌異質(zhì)性的理解，影響了患者分層和治療選擇的過程，這種影響已經(jīng)持續(xù)了20年。通過微陣列表達(dá)分析的研究，出現(xiàn)了五種主要的內(nèi)在分子亞型:分別是卵泡細(xì)胞A型、卵泡細(xì)胞B型、HER2強(qiáng)化型、基底樣型和克勞丹低型，每種亞型都表現(xiàn)出獨(dú)特的生物學(xué)、預(yù)后和臨床特征（圖2）。卵泡細(xì)胞A型腫瘤通常是低分級的ER+PR+腫瘤；表達(dá)強(qiáng)烈的卵泡細(xì)胞基因標(biāo)記，包括ESR1、GATA3、XBP1和FOXA1；與所有其他乳腺癌亞型相比，在治療后顯示更有利的無復(fù)發(fā)生存和總體生存。卵泡細(xì)胞B型腫瘤是ER+，但表現(xiàn)出較低的卵泡細(xì)胞基因表達(dá)（例如PGR）和更高的增殖基因表達(dá)。 HER2強(qiáng)化型腫瘤占乳腺癌病例的15%–20%，在染色體17q12上有HER2/ERBB2擴(kuò)增和卵泡細(xì)胞基因標(biāo)記的中間表達(dá)水平。雖然HER2強(qiáng)化型腫瘤與免疫組化或FISH確定的HER2陽性腫瘤大多重疊，但并非所有臨床基礎(chǔ)的HER2+腫瘤都屬于HER2強(qiáng)化型分子亞型。相反，HER2強(qiáng)化型分子特征可以與HER2+腫瘤對齊。雖然大多數(shù)（70%）的HER2+ER+腫瘤屬于HER2強(qiáng)化型，但在基底樣型和卵泡細(xì)胞B亞型中也存在小的亞組，這可能反映出不同的“起源細(xì)胞”?；讟有湍[瘤占患者的15%，高度增殖，并表現(xiàn)出基底細(xì)胞角蛋白和EGFR的增強(qiáng)表達(dá)以及卵泡細(xì)胞A標(biāo)記的低表達(dá)。此外，它們的染色體不穩(wěn)定性高，與生殖細(xì)胞BRCA1突變有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。基底樣腫瘤代表約15%的患者，具有高增殖性和基底細(xì)胞角蛋白和表皮生長因子受體的增強(qiáng)表達(dá)，而且低表達(dá)表皮細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因luminal A的標(biāo)志。此外，它們具有高度染色體不穩(wěn)定性并與遺傳性BRCA1突變密切相關(guān)。有趣的是，這些腫瘤分子上比乳腺癌的luminal亞型更接近高級別漿液性卵巢癌（HG-SOC）。盡管大多數(shù)基底樣腫瘤是三陰性（80%），但術(shù)語并不是嚴(yán)格可互換的。有趣的是，盡管三陰性乳腺癌患者易于早期復(fù)發(fā)，但一些基底樣疾病患者（約40%）表現(xiàn)出對化療的敏感性和高度的病理完全緩解率（pCR）。最少見的亞型是claudin-low腫瘤，通常是三陰性腫瘤，表現(xiàn)出增殖標(biāo)記、粘附蛋白和luminal分化基因的低表達(dá)。claudin-low基因型也顯示出富含間充質(zhì)特征和免疫細(xì)胞浸潤，在轉(zhuǎn)化型和髓質(zhì)癌中占很高比例，而且對化療的敏感性較差。最近，通過對癌癥基因組圖譜（TCGA）乳腺癌數(shù)據(jù)集進(jìn)行精細(xì)組織學(xué)和分子分析的整合，發(fā)現(xiàn)了12個共識亞組，為罕見的組織學(xué)類型確定了獨(dú)特的分子標(biāo)記。
圖2.基于分子表征的乳腺癌內(nèi)在分子亞型 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示了不同亞型乳腺癌惡性群體間的異質(zhì)性。對未接受治療的乳腺腫瘤的研究揭示了所有主要亞型中存在著顯著的患者間變異性。盡管存在著廣泛的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，但是在不同的臨床組中，腫瘤往往會顯示出兩個廣泛的細(xì)胞循環(huán)和非循環(huán)聚類。值得注意的是，單個腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞的內(nèi)在亞型分類表明了腫瘤內(nèi)存在多種表型，在許多腫瘤中明顯存在多個內(nèi)在亞型。例如，在一些激素受體陽性乳腺癌和HER2過表達(dá)乳腺癌中可以檢測到小的基底樣細(xì)胞亞群。這些次要子集對整體腫瘤異質(zhì)性的貢獻(xiàn)尚不清楚，但是單細(xì)胞分析有潛力鑒定臨床相關(guān)的亞群。數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，通過批量RNA測序定義的基因簽名并不總能準(zhǔn)確反映腫瘤表型和相關(guān)的生物途徑。進(jìn)一步的腫瘤細(xì)胞單細(xì)胞研究將有助于更深入地理解早期和晚期疾病之間的細(xì)胞狀態(tài)變化。通過內(nèi)在分子亞型的劃分和完善，開創(chuàng)了一個新時代的分子診斷，幫助精細(xì)化治療選擇乳腺癌患者。第一代預(yù)后標(biāo)志包括 Oncotype DX、MammaPrint 和基因組分級指數(shù) (GGI)。Oncotype DX 基因復(fù)發(fā)得分 (RS) 量化了21個腫瘤和宿主細(xì)胞基因的 mRNA 表達(dá)，并提供了強(qiáng)有力的預(yù)測信息。它在大型試驗(yàn)中被預(yù)先驗(yàn)證，能夠識別 ER+ 腫瘤的患者，他們可以安全地避免化療，盡管對于有淋巴結(jié)受累的絕經(jīng)前婦女的價值有限。MammaPrint 測量70個基因的 mRNA 表達(dá)，在 MINDACT 試驗(yàn)中被預(yù)先驗(yàn)證，其中低的基因組風(fēng)險評分成功預(yù)測了大多數(shù)臨床標(biāo)準(zhǔn)(包括區(qū)域淋巴結(jié)受累)高風(fēng)險患者可以安全地避免化療的病例。類似于 Oncotype DX，基因組預(yù)測在50歲及以上的婦女中更為穩(wěn)健。Prosigna、Endopredict 和 Breast Cancer Index 等第二代測定法提供不同的效用，但尚未預(yù)先驗(yàn)證。Prosigna 結(jié)合 PAM50 內(nèi)在基因集 (一個50個基因簽名，用于定義乳腺癌亞型)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和增殖指數(shù)來預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險并確定絕經(jīng)后婦女的腫瘤亞型。它在回顧性臨床研究中表現(xiàn)出了前景 ，目前正在 OPTIMA 試驗(yàn)中接受預(yù)先驗(yàn)證 (ISRCTN42400492)。需要繼續(xù)完善分子標(biāo)志，以更好地實(shí)現(xiàn)針對絕經(jīng)前患者的化療選擇。分子表征為理解乳腺癌的病因提供了重要基礎(chǔ)，因?yàn)閮?nèi)在亞型與乳腺干細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)中的正常細(xì)胞有著驚人的相似之處（見圖2）。這種分子相似性表明，不同的乳腺上皮細(xì)胞可以作為不同亞型的惡性轉(zhuǎn)化的起始細(xì)胞，額外的異質(zhì)性可以歸因于內(nèi)在和外在因素，包括突變特征、表觀遺傳事件和微環(huán)境。低分化的claudin-low腫瘤與正常乳腺干細(xì)胞富集群體具有非常相似的轉(zhuǎn)錄組，而在分化譜系的另一端，類癌A型腫瘤與成熟的上皮細(xì)胞最接近。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，上皮祖細(xì)胞是基底樣癌癥的前體細(xì)胞，包括家族性BRCA1突變的腫瘤。這些研究連同從小鼠乳腺腺體中獲得的見解，強(qiáng)調(diào)了正常干細(xì)胞生物學(xué)和癌癥生物學(xué)是不可分割的。在未來，確定人類乳腺中正常干細(xì)胞和祖細(xì)胞對卵巢激素的不同敏感性非常重要，因?yàn)樗鼈冊谌橄侔┌l(fā)生中起著核心作用。乳腺癌致癌信號通路分子遺傳學(xué)異常是乳腺癌發(fā)生的原因之一，許多異常都會導(dǎo)致細(xì)胞增殖、生存和分化等關(guān)鍵信號通路的失調(diào)，從而識別出一些潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。除了常見的突變基因外，低頻突變基因也必須被考慮，因?yàn)樗鼈兛赡軈R聚于常見的致癌信號通路上。此外，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子如KMT2C、KAT6A和ARID1A的異常也具有廣泛的影響能力。盡管數(shù)十年的研究已經(jīng)繪制出乳腺癌中的遺傳變異的大量資料以及它們在信號網(wǎng)絡(luò)中的潛在功能，但仍需深入了解信號通路的交叉作用、代償機(jī)制和藥物耐受性的發(fā)展。下面的章節(jié)重點(diǎn)介紹乳腺癌中受影響的主要信號通路，特別強(qiáng)調(diào)人類研究的結(jié)果（見圖3）。其他相關(guān)的信號通路包括JAK-STAT、E-Cadherin-整合素、NF-kB和NOTCH信號節(jié)點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)正在逐步積累。
圖3.乳腺癌異常信號通路網(wǎng)絡(luò) 腫瘤微環(huán)境：腫瘤進(jìn)展中不可或缺的合作伙伴 【Cancer Cell】腫瘤微環(huán)境的演變：從癌癥發(fā)生到轉(zhuǎn)移生長
乳腺癌細(xì)胞存在于一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中，包括滲透的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞。惡性和非惡性細(xì)胞之間的動態(tài)和多層次的交流在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了基本作用，腫瘤細(xì)胞通過重新編程組織內(nèi)駐留和招募的細(xì)胞來支持其生存、生長和擴(kuò)散，從而塑造其環(huán)境。在許多乳腺癌患者中，免疫抗腫瘤效應(yīng)受到腫瘤微環(huán)境免疫抑制的影響，其中免疫檢查點(diǎn)受體的表達(dá)和抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制了細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的招募和功能。 scRNA測序和高維成像技術(shù)的快速發(fā)展為解析乳腺腫瘤微環(huán)境鋪平了道路。這些研究揭示了免疫和基質(zhì)區(qū)域的深刻異質(zhì)性，尤其是在更豐富的T細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞群中。
 圖4.剖析乳腺癌腫瘤微環(huán)境
乳腺癌治療現(xiàn)狀
盡管臨床病理特征繼續(xù)支撐新診斷的乳腺癌工作，但治療方法越來越多地受到固有亞型的影響（圖5）。鑒定亞型的方法正在擴(kuò)展，包括新的生物標(biāo)志物（例如Ki67、PD-L1、TIL評分）和基因組分析（例如BRCA1/2基因突變狀態(tài)、基于RNA的預(yù)后分析）由于它們的預(yù)后和預(yù)測效用。RNA基于檢測方法對于更年期后的激素受體陽性腫瘤患者最有幫助，主要目的是鑒定需要化療的患者。腫瘤測序也被用來鑒定上述通路中的“可操作”突變或HRD的存在，以幫助指導(dǎo)治療。正如下面所概述的那樣，針對“驅(qū)動”和協(xié)同通路的聯(lián)合治療是一個新興的主題，這種方法現(xiàn)在正在擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫治療?？傮w而言，這些干預(yù)措施已經(jīng)改變了所有腫瘤亞型的疾病軌跡。
圖5.臨床上乳腺癌治療方案 ER陽性乳腺癌 內(nèi)分泌治療一直是ER+乳腺癌的主要治療方法，使用選擇性ER調(diào)節(jié)劑他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AI）阻止雌激素合成（圖6）。由于AI（依西美坦，來曲唑和阿那曲唑）只能用于絕經(jīng)后的患者，因此卵巢切除手術(shù)或抑制卵巢功能越來越多地被納入內(nèi)分泌方案中，以用于年輕女性，她們表現(xiàn)出更高的早期和晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險。他莫昔芬和芳香化酶抑制劑也可用于預(yù)防ER+腫瘤。富馬酸雌酮（Fulvestrant）具有作為ER抑制劑和選擇性ER降解劑（SERD）的雙重特性，也被用于晚期/轉(zhuǎn)移性疾病。目前正在大力開發(fā)更強(qiáng)效的口服SERDS或蛋白酶靶向的嵌合物（PROTAC）介導(dǎo)的ER降解劑。過去十年中，對于ER+疾病，將聯(lián)合治療納入到轉(zhuǎn)移性治療中的重要性已經(jīng)變得明顯。雌激素信號和G1/S細(xì)胞周期進(jìn)程中的cyclin D1的協(xié)同作用已經(jīng)導(dǎo)致了許多里程碑式的研究，隨后，在內(nèi)分泌治療中與CDK4/6抑制劑（如palbociclib、ribociclib或abemaciclib）的結(jié)合被視為治療轉(zhuǎn)移性疾病的黃金標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)展自由生存（PFS）的顯著改善推動了在輔助治療中進(jìn)行研究，至今為止，abemaciclib已經(jīng)為高危疾病患者帶來了益處。隨著在轉(zhuǎn)移性疾病設(shè)置中對CDK4/6抑制劑的抵抗不可避免，越來越多的早期研究正在進(jìn)行，以應(yīng)對這一主要挑戰(zhàn)。潛在的靶點(diǎn)包括PIK3CA和AKT（見下文），CDK2/4/6（例如PF-06873600），CDK2（例如BLU-222、PF-07104091）和CDK7（例如samuraciclib）。ESR1突變的獲取在原發(fā)性疾病中很少出現(xiàn)，在長期的芳香化酶抑制劑治療后在30％至40％的腫瘤中出現(xiàn)，這代表了一個重大的臨床挑戰(zhàn)。使用SERD可以幫助克服抗藥性，最近的數(shù)據(jù)指出，在ctDNA中監(jiān)測隱性疾病中存在的ESR1突變，并在疾病進(jìn)展之前早期轉(zhuǎn)換為fulvestrant可以帶來好處。為了對抗與激活PI3K-ATK-mTOR信號通路相關(guān)的其他占優(yōu)勢的抗藥性機(jī)制，聯(lián)合使用exemestane和everolimus（mTORC1的變構(gòu)抑制劑）是顯示出益處的第一個目標(biāo)之一。這導(dǎo)致了大量的泛PI3K抑制劑研究，但是取得了令人失望的結(jié)果。然而，使用選擇性a抑制劑alpelisib靶向PIK3CA激活突變已經(jīng)取得了良好的療效，包括在CDK4/6抑制劑治療后期。然而，一個挑戰(zhàn)是'靶向'抑制p110a會影響胰島素受體信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致血糖和胰島素水平升高。目前還有晚期研究正在進(jìn)行中，探索AKT抑制劑capivasertib和ipatasertib。實(shí)際上，第一類抑制劑capivasertib的最新發(fā)現(xiàn)表明，該策略將會有效，特別是對于存在AKT通路突變的腫瘤。
圖6.乳腺癌臨床應(yīng)用的關(guān)鍵信號通路靶向藥 HER2擴(kuò)增性疾病 針對HER2基因擴(kuò)增的治療策略以使用人源化的單克隆抗體曲妥珠單抗為典型，是乳腺癌靶向治療的代表性例子。曲妥珠單抗作用于HER2的細(xì)胞外區(qū)域，抑制細(xì)胞內(nèi)的RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信號通路，同時誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）（見圖6）。曲妥珠單抗的引入顯著改善了生存率，而此前與三陰性乳腺癌的生存率類似地低。由于曲妥珠單抗/化療方案以及新型高效的抗HER2抑制劑，早期疾病的生存率現(xiàn)在已超過90％，在晚期疾病治療中通?？梢垣@得持久的療效，但治療抵抗性經(jīng)常出現(xiàn)。珀妥珠單抗是第二個獲得FDA批準(zhǔn)的人源化抗HER2藥物。它作用于不同的細(xì)胞外區(qū)域，可以防止與其他ERBB受體（EGFR、HER2和HER4）形成二聚體，從而協(xié)同阻止下游信號通路的傳導(dǎo)。曲妥珠單抗和珀妥珠單抗（以及新型類似物）的雙重HER2阻滯已經(jīng)迅速成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，在新輔助治療、輔助治療和復(fù)發(fā)性HER2+癌癥的一線治療中證明了更高的療效。其他HER2抑制劑包括小分子酪氨酸激酶抑制劑，如能拉替尼（不可逆性抑制EGFR、HER2和HER4）和圖卡替尼（HER2特異性），后者可以穿過血腦屏障。出現(xiàn)了多種抗HER2治療抵抗的機(jī)制，如CDK4/6激活，可以通過使用曲妥珠單抗和CDK4/6抑制劑的雙重抑制來進(jìn)行治療。最近，抗HER2抗體藥物聯(lián)合物（ADCs）已成為關(guān)注的焦點(diǎn)，其中強(qiáng)效殺傷劑（細(xì)胞毒性）通過可切割的合成連接劑與單克隆抗體共價結(jié)合。雖然ADC通常會被內(nèi)化，但可切割的連接劑也可以將細(xì)胞毒性釋放到相鄰的腫瘤細(xì)胞中，產(chǎn)生強(qiáng)大的“旁觀者效應(yīng)”。第一款A(yù)DC是T-DM1，其中包含殺手細(xì)胞毒性藥物emtansine，在一部分患者的腦轉(zhuǎn)移中引起了反應(yīng)。最近，一種新型ADC T-DXd（DS-8201），它將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan作為其殺傷劑，也被證明非常活躍，包括在T-DM1耐藥性疾病中。值得注意的是，在早期的研究中，發(fā)現(xiàn)HER2低表達(dá)腫瘤的少部分患者對曲妥珠單抗有反應(yīng)，這表明其療效可能不僅限于HER2陽性疾?。≒aik等，2008年）。這一觀察結(jié)果得到了證實(shí)，T-DXd與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在接受過多次治療的患者中顯著改善了預(yù)后（Modi等，2022年）。大多數(shù)患者患有ER+疾病，強(qiáng)調(diào)了HER2信號通路在ER+乳腺癌中是耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。這些發(fā)現(xiàn)具有巨大的臨床意義，可能會改變臨床實(shí)踐算法。解析這些腫瘤在泌乳管亞型中的位置可能有助于未來的治療算法。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在TNBC中的良好活性（見下文），關(guān)注點(diǎn)已轉(zhuǎn)向HER2+疾病，鑒于PD-L1表達(dá)水平的顯著性以及TIL浸潤和ADCC對曲妥珠單抗的先天免疫反應(yīng)的重要性。到目前為止，早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不一致。雖然阿特珠單抗（抗PD-L1）未能改善先前接受治療的HER2+疾病患者對T-DM1的療效，但發(fā)現(xiàn)PD-L1+腫瘤呈現(xiàn)出更好的無進(jìn)展生存期（Emens等，2020年）。阿特珠單抗和T-DM1正在研究用于PD-L1+HER2+早期疾病（NCT04740918）。這些以及其他研究結(jié)果已經(jīng)引發(fā)了許多其他免疫調(diào)節(jié)方法的研究。近幾年來，TNBC的治療方式發(fā)生了巨大的變化。在這個背景下，識別重要的生物標(biāo)志物包括BRCA基因突變狀態(tài)、PD-L1免疫檢查點(diǎn)表達(dá)、TIL含量以及表明HRD的染色體基因組簽名（見圖6）。這些標(biāo)志物反映了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在這種乳腺癌亞型中的日益重要，其中基因組不穩(wěn)定性增加可能與新抗原和免疫滲透增加有關(guān)。在腫瘤微環(huán)境中TIL濃度高是新輔助化療反應(yīng)的強(qiáng)有力預(yù)測因子，并且在TNBC和HER2+患者中與良好的預(yù)后強(qiáng)相關(guān)。與黑色素瘤和肺癌不同，ICIs單藥治療在乳腺癌中表現(xiàn)出的益處有限。然而，將PD-1或PD-L1 ICIs與各種骨干化療聯(lián)合使用具有明顯的益處，盡管主要在一線轉(zhuǎn)移性疾病階段，其中免疫功能不太可能被“耗竭”。在這里，PD-L1表達(dá)既具有預(yù)測又具有預(yù)測響應(yīng)的作用。
當(dāng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與新輔助化療聯(lián)合應(yīng)用時，治療原發(fā)性癌癥患者的療效顯著提高，pCR率和隨后的PFS都有所改善。在這種情況下，PD-L1陰性腫瘤的患者也從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益，這對PD-L1在治療原發(fā)性癌癥中作為生物標(biāo)志物的價值提出了疑問。目前尚需確定其他免疫生物標(biāo)志物（如TIL或IFNg）或T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相對位置的空間評分是否有助于預(yù)測療效。發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療有時可以觀察到病理學(xué)反應(yīng)的有趣發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)引導(dǎo)了研究探索化療前免疫誘導(dǎo)的方法。 在攜帶BRCA1/2的生殖細(xì)胞或體細(xì)胞突變（約15%至20%）的TNBC患者中，PARP抑制劑可以觸發(fā)合成致死性，阻止單鏈DNA修復(fù)在HRD環(huán)境中進(jìn)行。Olaparib和talazoparib在具有生殖細(xì)胞突變的預(yù)治療患者中均非常有效。隨后對olaparib在早期（輔助）治療中的評估顯示，對于高風(fēng)險疾病的患者，疾病無復(fù)發(fā)生存和總生存率均有顯著改善。盡管野生型TNBC似乎不會對單藥PARP抑制劑作出反應(yīng)，但對于表現(xiàn)出“BRCAness”或HRD的腫瘤的更廣泛應(yīng)用是一個備受關(guān)注的領(lǐng)域，包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。正在探索靶向其他DNA損傷響應(yīng)蛋白的方法，例如選擇性抑制劑ATM、ATR、Aurora激酶A、CHK1/2、RAD51和WEE1，通常與PARP抑制劑聯(lián)合使用。 隨著針對HER2陽性乳腺癌中ADC療法的顯著進(jìn)展，ADC療法在TNBC中的應(yīng)用也取得了重要進(jìn)展，例如最近開發(fā)出的sacituzumab govitecan（SG）。SG是一種人源化IgG1k單克隆抗體，靶向滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2），這是80%預(yù)后不良的乳腺癌中過表達(dá)的糖蛋白。這種ADC通過可水解的連接劑與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38結(jié)合，對重度預(yù)處理的TNBC患者產(chǎn)生了驚人的活性，并迅速獲得FDA批準(zhǔn)。它的實(shí)用性正在擴(kuò)展到ER+疾病，在重度預(yù)處理的患者中，對于進(jìn)展期內(nèi)分泌/ CDK4/6抑制劑和化療的HER2低和HER2陰性亞型患者，它可以提高PFS和總生存率。 為TNBC尋找靶向治療的緊迫需求催生了許多早期的臨床試驗(yàn)，針對的通路包括PI3K/AKT/mTOR、EGFR、RAS/MAPK和JAK/STAT。TNBC的LAR亞型（通常呈現(xiàn)乳頭分泌細(xì)胞瘤的特征）的特點(diǎn)是表達(dá)雄激素受體（AR）和下游靶點(diǎn)。與ER+疾病不同，由于缺乏ER活性，AR更可能驅(qū)動TNBC的腫瘤生長。這促使研究AR抑制劑，例如比卡魯胺和恩扎魯胺，盡管迄今觀察到的臨床活性有限。在TNBC中，表觀遺傳學(xué)改變很常見，但目前針對表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的治療策略結(jié)果令人失望。然而，目前有幾種抑制劑正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)，包括BET/-bromodomain抑制劑。最后，旨在靶向TNBC的染色體不穩(wěn)定性的新策略可能通過使用tocilizumab等藥物抑制IL-6-STAT3和下游cGAS-STING信號傳導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)。 總結(jié) 過去十年我們對乳腺癌和腫瘤異質(zhì)性的分子景觀有了一個重大的飛躍?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，少數(shù)主導(dǎo)的遺傳驅(qū)動基因與個體罕見突變和拷貝數(shù)變化共同作用，推動了腫瘤發(fā)生。目前通過對成千上萬個乳腺腫瘤的大規(guī)模并行測序，我們認(rèn)為大部分驅(qū)動基因已經(jīng)被闡明。在三陰性乳腺癌中，缺乏反復(fù)發(fā)生的可靶向的途徑。對于染色體不穩(wěn)定是推動腫瘤生長的癌癥，有必要針對導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的機(jī)制進(jìn)行治療。在不同乳腺癌亞型中，很多異常和遺傳依賴關(guān)系的功能重要性仍有待確定。這需要全面的功能篩選（例如使用CRISPR-Cas9編輯）和更深入的分析和數(shù)據(jù)整合，以梳理關(guān)鍵的分子通路和相互連接的節(jié)點(diǎn)。盡管現(xiàn)在乳腺癌的遺傳信息非常豐富和深入，但是將其轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和常規(guī)臨床實(shí)踐仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。然而，基因組和表達(dá)標(biāo)志與臨床病理特征的不斷完善和整合，已經(jīng)極大地擴(kuò)展了我們對支撐乳腺癌機(jī)制的理解，并最終將促進(jìn)改進(jìn)生物標(biāo)志物工具以指導(dǎo)治療升級和降級。個性化治療的新方法也將受益于多組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用，最近已經(jīng)顯示出預(yù)測治療反應(yīng)的能力。
近年來，單細(xì)胞技術(shù)和計算機(jī)分析的革命性進(jìn)展為對乳腺癌組織異質(zhì)性和克隆演化進(jìn)行了高分辨率的解析提供了途徑。然而，異質(zhì)性對臨床相關(guān)參數(shù)（如預(yù)后和治療預(yù)測）以及腫瘤演化的真正影響尚待確定。單細(xì)胞RNA測序研究的一個進(jìn)一步限制是，對于聚類分析已應(yīng)用不同的嚴(yán)格程度，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。重要的是要注意，沒有功能讀出，不同聚類/子集的相關(guān)性仍然未解決。藥物耐受性的出現(xiàn)繼續(xù)構(gòu)成治療效果的重大障礙。分支進(jìn)化是乳腺癌克隆多樣化的主要來源，亞克隆人口在治療失敗和疾病復(fù)發(fā)中扮演著重要角色。由于大多數(shù)耐藥亞克隆人群可能是預(yù)先存在的，因此在它們經(jīng)歷多步適應(yīng)之前，開發(fā)更好的策略以檢測和針對這些細(xì)胞至關(guān)重要。多維度整合一系列單細(xì)胞測序和空間技術(shù)已經(jīng)開始揭示整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的重要性。然而，解析空間細(xì)胞組織化以及基因組改變?nèi)绾斡绊懩[瘤表型和進(jìn)展需要相當(dāng)長的時間。正在發(fā)現(xiàn)的各種生態(tài)位可能反映了特定細(xì)胞亞群或細(xì)胞分化的招募?；趩渭?xì)胞研究，免疫和基質(zhì)細(xì)胞所展示的廣泛表型和狀態(tài)，困惑了我們對癌癥外在驅(qū)動因素和使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的參數(shù)的理解。然而，包括空間結(jié)構(gòu)和與縱向患者數(shù)據(jù)的整合的單細(xì)胞圖譜的生成應(yīng)該能夠闡明保守的腫瘤“鄰域”，提供有關(guān)細(xì)胞相互作用和生態(tài)位的重要信息。綜合多維數(shù)據(jù)可以通過整合診斷和預(yù)測性生物標(biāo)志物以及開發(fā)新的治療方法來啟動下一階段的臨床試驗(yàn)。
文章來源于：https:///10.1016/j.cell.2023.01.040
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