國際視野丨膽道惡性腫瘤的靶點及耐藥機制

生物_醫(yī)藥_科研 2023-03-06 發(fā)布于江蘇

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編者按

膽道惡性腫瘤（BTCs）通常按解剖部位分為膽囊癌、肝門部膽管癌、遠端膽管癌和肝內(nèi)膽管癌（iCCA)。然而，從綜合組學分析中可以清楚地看到，每種類型的BTCs都有其獨特的基因型和不同的腫瘤微環(huán)境。來自加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的Jennifer Knox教授、Grainne O 'Kane教授、Cha Len Lee博士對BTCs的治療靶點及耐藥機制進行了闡述。

肝內(nèi)膽管癌（iCCA)的發(fā)病率正在增加，部分原因是診斷方法的改進。在iCCA患者人群中，主要是在小導管iCCA人群，可發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可操作的基因改變，這些突變基因包括IDH1突變、FGFR2融合和幾種腫瘤不知情（Tumor-agnostic）的生物標志物（圖1）。與大導管iCCA患者相比，這些患者的預后更佳，而大膽管iCCA突變譜類似于肝外CCA（eCCA），以TP53失活突變和KRAS突變?yōu)橹鳌?/span>

圖1. 現(xiàn)有的可治療的BTC靶點及已知的耐藥突變

在臨床試驗中，BTCs被分為一組。十多年來，順鉑聯(lián)合吉西他濱仍是晚期BTCs的一線標準治療^[1]。2023年，基于TOPAZ-1試驗結(jié)果，美國食品藥物管理局（FDA）度伐利尤單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱作為潛在的新標準治療方案。在TOPAZ-1試驗中，與單獨順鉑聯(lián)合吉西他濱治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱提供了總生存（OS）延長1.3個月的額外益處（P=0.02）^[2]。此外，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的2年生存率也增加了一倍多（24.9% vs. 10.4%），從而強調(diào)了未來開展研究以確定治療緩解的患者的重要性。組織的采集對于開發(fā)生物標志物驅(qū)動的治療方法至關重要。在BTCs中，腫瘤組織的獲取極具挑戰(zhàn)性，液體活檢或循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析正成為一種越來越具有吸引力的診斷方法。

BTC的特定靶點

IDH1/2 突變和FGFR2融合

可以說，基因型驅(qū)動的治療在過去5年中取得了非常大的進展，并強調(diào)了對所有患者進行體細胞分析的必要性。15%～20%的iCCA患者可檢出IDH1突變，IDH1突變可導致R -2-羥戊二酸（R2HG）的產(chǎn)生，而R2HG是一種具有促進致癌作用的腫瘤代謝產(chǎn)物，可支持免疫抑制性腫瘤微環(huán)境^[3]。R2HG還能誘導“BRCA樣”表型，提示可能存在針對DNA損傷反應的藥物（表1）^[4-9]。

表1. 正在進行的生物標志物驅(qū)動的BTC Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗

Ⅲ期ClarIDHy試驗招募了187例先前接受過治療的IDH1突變iCCA患者，結(jié)果顯示，接受IDH1抑制劑ivosidenib治療組患者的無進展生存（PFS）為2.7個月，而安慰劑組為1.4個月（HR 0.37；95%CI：0.25~0.54；P<0.001)。重要的是，調(diào)整交叉治療后的總生存得到改善，與健康相關的生活質(zhì)量也有所提高^[10]。令人失望的是，ivosidenib在iCCA中似乎具有細胞抑制作用（總緩解率[ORR]為2%)，存在發(fā)生早期耐藥的風險（圖1）。這一領域的藥物開發(fā)主要集中在靶向多個IDH1/2突變的更有效的藥物以及組合策略上。

FGFR2融合于2013年被首次描述，截至2022年9月，已有3種FGFR抑制劑獲得FDA批準。Pemigatinib（已獲歐洲藥品管理局批準）和infigratinib是靶向FGFR1至FGFR3的選擇性可逆性FGFR2抑制劑，但對FGFR4的抑制活性較弱^{[11, 12]}，制造商將不再生產(chǎn)Infigratinb。Futibatinib是一種靶向FGFR1至FGFR4的不可逆的FGFR抑制劑，于2022年9月獲得FDA批準^[13]。

FGFR2融合往往與KRAS/BRAF突變不同時存在，但可與IDH1突變共同發(fā)生。靶向FGFR2融合的治療ORR約為20%～40%，中位PFS為5～9個月（表2）^[10-27]。這些藥物的副作用包括高磷血癥、手足綜合征、指甲變化、輕度胃腸不適和眼病。與其他實體腫瘤的情況一樣，對這些酪氨酸激酶抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥比較常見。研究人員已經(jīng)證實FGFR2含有一種門控突變以及多克隆FGFR2突變^[28,29]。有趣的是，在ESMO 2022年會上公布的REFOCUS試驗顯示，17例患者接受所推薦的RLY-4008的Ⅱ期劑量治療，其ORR為88%^[21] 。RLY-4008是一種高選擇性和不可逆的FGFR抑制劑，靶向FGFR2融合和耐藥機制，進一步的數(shù)據(jù)有待公布^[21]。FGFR抑制劑目前正在一線治療中接受評估（表1）^[4-9]。

表2. 可采用FDA批準的二線藥物治療的生物標志物

HER2

在大約10%的eCCA和高達15%的膽囊癌（GBC）中可以發(fā)現(xiàn)HER2擴增或過表達。由于eCCA/GBC中缺乏可操作的突變，因此，確定患者是否HER2擴增或過表達非常重要。許多靶向HER2的療法已經(jīng)在BTCs相關試驗中得到評估，其中包括帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗作為MyPathway Ⅱ期試驗的一部分。該試驗顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療的ORR為23%^[22]。然而，也許比這更令人興奮的是靶向HER2的雙特異性zanidatamab的開發(fā)，zanidatamab治療的Ⅰ期試驗（NCT02892123）顯示其ORR為47%^[30]。Ⅱ期HERIZON-BTC-01試驗業(yè)已完成（NCT04466891）。在HERB試驗中，Trastuzumab deruxtecan已在所有瘤種中顯示出良好前景，ORR為36.4%^[23]。

BTCs中的腫瘤不知情

（Tumor-uninformed）

生物標志物

在精準腫瘤學領域，已有多個基于腫瘤不知情的生物標志物的藥物獲批。ROAR試驗評估了達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）在BRAF V600E突變的BTCs中的療效，ORR為51%，PFS為9個月^[14]。FDA已批準dabrafenib聯(lián)合trametinib用于所有攜帶BRAF V600E突變的實體腫瘤治療。具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和/或高腫瘤突變負擔（>10 mut/mb）的BTCs患者是PD-1抑制劑治療的候選人群，可能占所有病例的比例不到5%。NTRK和RET融合同樣代表了腫瘤不知情的生物標志物，F(xiàn)DA已批準拉羅替尼（Larotrectinib）、恩曲替尼（Entrectinib）以及selpercatinib用于該類腫瘤患者的治療。

其他預測性生物標志物

所報道的BTCs的其他融合基因包括ROS1/ALK和NRG1，所有這些都有可及的治療方法。BRCA相關或同源重組缺陷的BTCs不常見，這類BTCs類似于其他腫瘤類型，可能從鉑類或PARP抑制劑治療中獲益。Adagrasib（阿達拉西布）是一種KRAS G12C共價抑制劑，在含有這種罕見突變等位基因的胰腺癌和膽道癌中顯示出良好前景，RAS特異性和泛RAS抑制劑的開發(fā)已經(jīng)取得了巨大進展^[26]。

未來機遇

BTCs已被廣泛定義為一種免疫“冷”腫瘤，在BTCs治療中需要精確的免疫腫瘤學方法的生物標志物。綜合分析表明，在西方和亞洲的BTCs人群中都有炎癥聚集，這或許可以預測免疫檢查點抑制劑治療反應^[31,32]。值得注意的是，GBC可能比iCCA更容易有炎癥反應，癌基因驅(qū)動的iCCA毫無疑問具有較低的免疫細胞負擔。多項正在進行的試驗正在評估免疫檢查點抑制劑組合在BTCs中的療效。

未來我們將會看到更多的使用ctDNA來識別靶點，而且可能更早地識別BTCs治療的靶點。值得注意的是，如果不使用合適的平臺，FGFR2融合可能更難在ctDNA中識別^[33]。更重要的是，ctDNA允許我們跟蹤其克隆進展隨時間推移的變化，并可能成為基于耐藥性改變的出現(xiàn)而進行順序治療的一種途徑。

總結(jié)

鑒于高達50%的膽道惡性腫瘤（BTCs）患者具有可操作的體細胞突變，腫瘤或液體活檢應常規(guī)用于BTCs。三種FGFR2抑制劑和一種IDH1抑制劑已獲得美國食品藥品管理局批準用于BTCs的治療。BTCs靶向治療耐藥極其常見，為取得BTCs治療的更大進展，需要更有效的藥物以及組合或序貫治療策略。了解與不同分子譜相關的腫瘤微環(huán)境可能有助于開發(fā)新的免疫治療策略。

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來源：腫瘤瞭望-消化時訊