一

新冠肺炎后認(rèn)知障礙的流行病學(xué)

目前全球新冠肺炎感染人數(shù)約5.3億，給全球造成極大影響。薈萃分析顯示，從2020年初至2021年底，全球約1820萬人死于新冠肺炎，由此導(dǎo)致的超額死亡率（excess mortality）為120.3人/10萬人，21個國家的超額死亡率超過了300人/10萬人（Ⅰ級證據(jù)）。新冠肺炎后認(rèn)知障礙發(fā)病率有大量報道。一項薈萃分析顯示，在新冠肺炎診斷3個月及以上的個體中，22%出現(xiàn)認(rèn)知障礙（Ⅰ級證據(jù)）。在另一項針對新冠肺炎后神經(jīng)精神癥狀的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，腦霧（brain fog）約占32%，記憶障礙28%，注意力障礙22%，說明認(rèn)知障礙在長病程新冠肺炎中廣泛存在（Ⅰ級證據(jù)）。一項來自西班牙的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在1142名感染過新冠肺炎的患者中，9.6%會出現(xiàn)腦霧，19%出現(xiàn)記憶喪失等非呼吸道癥狀（Ⅱ級證據(jù)）。在國內(nèi)，有證據(jù)表明新冠肺炎可累及神經(jīng)系統(tǒng)。一項針對武漢老年新冠肺炎患者（>60歲）的研究表明，35.71%的重癥患者有認(rèn)知受損（包括癡呆和輕度認(rèn)知損害），出院6個月59.24%的重癥患者認(rèn)知減退（Ⅱ級證據(jù)）。在新冠肺炎后長期癥狀的薈萃分析和系統(tǒng)性綜述中也報道記憶受損的患病率可達(dá)35%（Ⅰ級證據(jù)），認(rèn)知障礙患者的新冠肺炎感染風(fēng)險顯著高于認(rèn)知正常人群。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者感染新冠肺炎的風(fēng)險是正常人群的2.29倍，癡呆患者感染新冠肺炎的風(fēng)險是正常人群的2.16倍（Ⅱ級證據(jù)）。

二

臨床表現(xiàn)和診斷

目前還沒有國際公認(rèn)的臨床定義或明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于相關(guān)證據(jù)，將新冠肺炎后認(rèn)知障礙（即新冠肺炎后3個月新發(fā)的認(rèn)知障礙）分為以下兩類。

一類僅表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，具有記憶、語言、定向、應(yīng)用、注意力、知覺（視、聽、感知）和執(zhí)行功能障礙等癥狀（Ⅰ級證據(jù)），提示新冠肺炎對大腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。另一類為腦霧。是一種“大腦模糊狀態(tài)”，是新冠肺炎后常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。腦霧是一系列癥狀的集合，表現(xiàn)為認(rèn)知障礙（注意力不集中、失語、健忘等），同時可能伴有疲勞、缺乏動力和睡眠障礙等。腦霧并不一定伴有大腦的結(jié)構(gòu)性損傷，部分患者可恢復(fù)正常（Ⅰ級證據(jù)）。

臨床上新冠肺炎后認(rèn)知障礙可根據(jù)英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（UK National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷：經(jīng)實驗室檢查確認(rèn)的新冠肺炎感染；在新冠肺炎感染期間或之后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退（記憶力、語言、定向力、應(yīng)用、注意力、知覺和執(zhí)行能力等減退），持續(xù)超過12周，不能用其他疾病解釋。

此外，新冠肺炎前已存在認(rèn)知障礙的這一部分人群癥狀更易加重（Ⅰ級證據(jù)），具體是指在新冠肺炎感染前已經(jīng)存在的各種變性病和非變性病引起的認(rèn)知障礙。變性病主要包括AD、路易體癡呆（dementia with Lewybody, DLB）、帕金森病癡呆（Parkinson disease with dementia, PDD）和額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）等。非變性病主要包括血管性癡呆（vascular dementia, VaD）、正常壓力性腦積水以及其他疾病，如顱腦損傷、感染、免疫、腫瘤、中毒和代謝性疾病等。癡呆患者在新冠肺炎感染最初階段常有精神狀態(tài)改變等不典型新冠肺炎癥狀（包括意識混亂、焦慮、迷失方向、拒絕照料和食欲不振等），而發(fā)燒和咳嗽等典型癥狀往往滯后，造成診斷和治療的延誤。因此，對此類患者應(yīng)該提高警惕。

三

新冠肺炎后認(rèn)知障礙的危險因素

新冠肺炎后認(rèn)知障礙是一種復(fù)雜的多因素疾病，其發(fā)病的危險性是由自身和環(huán)境等多因素共同決定的。目前已有初步證據(jù)表明自身因素（如年齡、性別、教育程度）、新冠病毒感染的嚴(yán)重程度、藥物因素以及隔離、醫(yī)療支持缺乏等環(huán)境因素都與新冠肺炎后認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)（Ⅰ級證據(jù)）。為了預(yù)防和干預(yù)新冠肺炎感染后認(rèn)知障礙，明確其危險因素至關(guān)重要。

國外已有報道顯示女性新冠肺炎后認(rèn)知障礙的發(fā)生率高于男性（56%vs.36%）（Ⅰ級證據(jù)）。還有報道提出，女性新冠肺炎患者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）、疲勞、抑郁、焦慮和強(qiáng)迫癥狀都更嚴(yán)重，增加了認(rèn)知障礙的發(fā)生（Ⅰ級證據(jù)），國內(nèi)也有相似的報道（Ⅲ級證據(jù)）。年齡也與新冠肺炎后認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)。針對新冠肺炎患者認(rèn)知功能的研究發(fā)現(xiàn)，高齡與新冠肺炎后認(rèn)知能力下降相關(guān)（Ⅰ級證據(jù)）。我國一項針對新冠肺炎患者出院后認(rèn)知障礙的研究，發(fā)現(xiàn)低教育水平是新冠肺炎患者認(rèn)知能力下降的危險因素（Ⅲ級證據(jù)）。另外，遺傳因素也與新冠肺炎后認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)APOEε4會增加新冠肺炎感染的風(fēng)險，同時也會增加新冠肺炎后認(rèn)知障礙發(fā)生的可能（Ⅰ級證據(jù)）。

認(rèn)知障礙在不同程度的新冠肺炎感染后均有報道。一項針對無癥狀新冠肺炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，其在視覺、命名和流暢性等存在認(rèn)知功能障礙（Ⅲ級證據(jù)）。另有針對輕-中度新冠肺炎感染者的研究發(fā)現(xiàn)，78%患者持續(xù)存在輕度認(rèn)知障礙（Ⅲ級證據(jù)）。目前，已有研究證實，新冠肺炎感染的嚴(yán)重程度與新冠肺炎后認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)（Ⅰ級證據(jù)）。一項納入了1539名新冠肺炎患者認(rèn)知功能的研究中，重癥新冠肺炎患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率高于非重癥新冠肺炎患者（59.24%vs.28.67%）（Ⅲ級證據(jù)）。還有研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙與缺氧引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)（Ⅰ級證據(jù)），而重癥新冠肺炎患者即使在康復(fù)數(shù)月后仍然處于缺氧狀態(tài)，所以其認(rèn)知障礙的程度也更為嚴(yán)重。

為遏制新冠肺炎的感染與傳播，許多藥物已經(jīng)投入使用，其中治療新冠肺炎的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物很可能具有神經(jīng)毒性作用和認(rèn)知損害作用（Ⅱ級證據(jù)）。皮質(zhì)醇作為新冠肺炎用藥，也可能會導(dǎo)致認(rèn)知障礙（Ⅲ級證據(jù)）。另外，一項納入了16項隨機(jī)試驗的薈萃分析顯示，瑞德西韋與羥氯喹用于治療新冠肺炎時與認(rèn)知障礙有關(guān)（Ⅰ級證據(jù)）。少部分病人在使用托珠單抗后也可能出現(xiàn)認(rèn)知損害的狀況（Ⅰ級證據(jù)）。而新冠肺炎患者支持治療時使用的苯二氮卓類藥物（Ⅰ級證據(jù)）、阿片類藥物（Ⅲ級證據(jù)）、退熱類藥物等也已被證明會增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險。因此，針對新冠肺炎患者的用藥可能會影響認(rèn)知障礙的發(fā)病率。同時，在治療新冠肺炎期間，由于獲取醫(yī)療支持的難度增大，已有神經(jīng)精神癥狀的患者可能會自行使用抗精神病性藥物、安眠藥及其他鎮(zhèn)靜藥物（Ⅱ級證據(jù)），醫(yī)務(wù)工作者無法及時評估患者的藥物用量及副作用，這可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙（Ⅰ級證據(jù)）。

新冠肺炎期間，隔離政策強(qiáng)有力地減少了患病率，遏制了傳染病擴(kuò)散。但也有研究證實，隔離會帶來更低的社會參與度（如獨居、社會支持少、社交網(wǎng)絡(luò)小、社交頻率低）與更高的孤獨感（Ⅰ級證據(jù)），這將導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生或惡化（Ⅰ級證據(jù)）。一項來自中國的隨訪研究證實，在新冠肺炎隔離至少6個月后，42%的輕度認(rèn)知障礙患者、54.3%的AD患者以及72.7%的DLB患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損（Ⅲ級證據(jù)）。另外，老年人，尤其是養(yǎng)老院中的癡呆患者面臨缺乏照料及醫(yī)療支持的情況。來自澳大利亞的研究表明，養(yǎng)老院中缺乏可靠的醫(yī)療指南與缺乏藥物的報告率分別達(dá)到了19.9%與10.3%。另一項來自阿根廷的研究顯示，在新冠肺炎疫情期間，60%的家庭暫停對養(yǎng)老院中癡呆患者的探望，超過90%的癡呆患者家庭停止已經(jīng)進(jìn)行的認(rèn)知及物理治療（Ⅰ級證據(jù)），大量養(yǎng)老院為減少感染與死亡實行了嚴(yán)格的探視制度，但這也增加了護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，同時老年人的家屬會面更為困難，促進(jìn)認(rèn)知障礙發(fā)生的可能。

四

新冠肺炎認(rèn)知障礙的治療與管理

首先應(yīng)積極控制病原體，疫苗接種是目前預(yù)防新冠肺炎經(jīng)濟(jì)、有效的措施，已被全世界廣泛應(yīng)用。除了疫苗接種作為預(yù)防措施外，對于患者出現(xiàn)的相應(yīng)癥狀應(yīng)及時治療。目前為止，改善認(rèn)知障礙的藥物包括促智藥、膽堿酯酶抑制劑、離子型谷氨酸受體拮抗劑、麥角生物堿類制劑、鈣離子拮抗劑、銀杏葉提取物等。其中治療新冠肺炎后認(rèn)知障礙的潛在藥物已經(jīng)開展3項臨床試驗（多奈哌齊、法莫替丁、沃替西?。?/span>（https://trialsearch./Trial2.aspx）。但是截至目前，還沒有正式批準(zhǔn)用于臨床治療的新冠肺炎認(rèn)知障礙藥物。因此，通過非藥物治療改善新冠肺炎認(rèn)知障礙尤其重要。

老年人作為新冠肺炎的高危人群，在新冠居家期間體育活動的急劇減少可能會通過加速衰老過程和與年齡相關(guān)的疾病而對老年人產(chǎn)生更嚴(yán)重的影響（Ⅰ級證據(jù)）。而體育活動在預(yù)防認(rèn)知障礙中有重要作用（Ⅰ級證據(jù)）。因此，對于老年人，建議新冠肺炎疫情居家期間根據(jù)自身情況進(jìn)行適度運(yùn)動，例如深蹲、俯臥撐、仰臥起坐、跳舞、爬樓梯以及在現(xiàn)場步行或跑步等（Ⅰ級證據(jù)）。此外，可以考慮瑜伽或傳統(tǒng)太極拳，因為它們不需要任何設(shè)備或大空間。其中太極是一種中國傳統(tǒng)的身心鍛煉，在新冠肺炎期間可以改善老年人的心理和情緒狀態(tài)、認(rèn)知和學(xué)習(xí)，有助于維持大腦功能和建立認(rèn)知儲備（Ⅰ級證據(jù)）。

新冠肺炎導(dǎo)致個人和全球的飲食習(xí)慣發(fā)生了變化。一項大型意大利人口調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在新冠肺炎期間，35.8%的研究對象食用較少的健康食品，48.6%的人體重增加（Ⅰ級證據(jù)）。不健康飲食可能導(dǎo)致新冠肺炎預(yù)后不佳，同時可能直接或間接參與認(rèn)知障礙的發(fā)展（Ⅰ級證據(jù)）。因此在新冠肺炎期間采取健康、均衡的飲食習(xí)慣至關(guān)重要。目前的證據(jù)鼓勵食用新鮮和未加工的植物性食品，如蔬菜、水果和全谷物產(chǎn)品，補(bǔ)充適量維生素和礦物質(zhì)（如鋅、維生素C、D、A），維持充足水分，合理攝入脂肪，避免過量糖和鹽攝入等（Ⅰ級證據(jù)）。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食可延緩衰老，保護(hù)認(rèn)知功能（Ⅰ級證據(jù)）。因此，鼓勵采用地中海飲食，有可能減少新冠肺炎期間老年人認(rèn)知障礙的發(fā)生。

社會參與被定義為積極參與體育、文化、娛樂等各種活動。新冠肺炎期間社區(qū)隔離、限制探望親友、社交距離增加等導(dǎo)致的社交活動減少可能會對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響（Ⅰ級證據(jù)）。為了預(yù)防因為社交活動限制導(dǎo)致的認(rèn)知損害，有專家提出，可以利用電話、網(wǎng)絡(luò)等方式與家人、朋友聯(lián)系以獲得心理支持；豐富居家生活安排，進(jìn)行一些簡單的家務(wù)或園藝活動等。也有國外專家建議醫(yī)療和社區(qū)服務(wù)組織提供電話支持熱線，或通過電子媒體提供自我?guī)椭闹笇?dǎo)（如放松或冥想練習(xí)的指導(dǎo)），將健康教育與心理咨詢相結(jié)合。

有多項研究指出，認(rèn)知刺激可以改善癡呆高危人群及癡呆患者的認(rèn)知功能（Ⅰ級證據(jù)）。頻繁的認(rèn)知刺激，如聽廣播、閱讀報紙或雜志、讀書、玩紙牌或拼圖類的游戲等與AD風(fēng)險降低有關(guān)。此外，繼續(xù)教育作為一種有效的認(rèn)知訓(xùn)練，以減輕與衰老相關(guān)的認(rèn)知下降。因此，在新冠肺炎期間，認(rèn)知刺激對于認(rèn)知功能的保護(hù)有重要作用。有專家提出，在新冠肺炎期間，可以使用電子設(shè)備（如手機(jī)、計算機(jī)等）、應(yīng)用軟件、虛擬現(xiàn)實設(shè)備（virtual reality, VR）（Ⅰ級證據(jù)）等維持認(rèn)知刺激。有國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，基于互聯(lián)網(wǎng)、計算機(jī)的多認(rèn)知域的適應(yīng)性認(rèn)知訓(xùn)練系統(tǒng)可以顯著改善認(rèn)知障礙患者整體認(rèn)知功能（Ⅰ級證據(jù)）。

睡眠障礙是新冠肺炎期間的主要神經(jīng)心理癥狀之一（Ⅰ級證據(jù)），國內(nèi)外報告的新冠肺炎期間睡眠障礙的患病率分別為18.2%和57.1%。充足的睡眠可減輕與新冠肺炎相關(guān)的認(rèn)知障礙（Ⅰ級證據(jù)）。Ransing等人建議，在新冠肺炎期間，應(yīng)維持規(guī)律的睡眠--覺醒周期。同時，認(rèn)知行為療法專家提出了幾種易操作的行為干預(yù)措施，以緩解新冠肺炎相關(guān)的睡眠質(zhì)量惡化：將對壓力的思考限制在白天的特定時間（約15min），以減少對夜間睡眠的干擾；使用社交媒體與家人和朋友分享壓力和焦慮感，同時分享積極信息，但最好不將通訊設(shè)備帶入臥室；感到困倦時再上床睡覺，并保持易于睡眠的昏暗光線；睡前選擇熟悉和放松的活動，例如看書、瑜伽等。

新冠肺炎疫情的發(fā)展趨勢和長時間的人際關(guān)系疏遠(yuǎn)等因素給人們帶來了心理影響。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者可能容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等神經(jīng)精神癥狀（Ⅰ級證據(jù)）。另一項小規(guī)模觀察性研究發(fā)現(xiàn)，焦慮與抑郁引起的皮質(zhì)醇增高可能與新冠肺炎的不良預(yù)后有關(guān)。因此，應(yīng)注意新冠肺炎后抑郁、焦慮、疲勞、應(yīng)激障礙和相關(guān)神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生。需要提供新冠肺炎心理援助熱線、心理咨詢等社會人文支持。同時可以通過電視、網(wǎng)絡(luò)、媒體、公眾號等渠道增加社會認(rèn)知度，增強(qiáng)民眾社會安全感。

按照國際癡呆專家和阿爾茨海默病國際組織的建議，需要為癡呆患者及其照顧者提供支持（https://www./resource/advice-and-support-during-covid-19-bame-communities-people-living-with-dementia-and-carers/）。例如，精神衛(wèi)生專業(yè)人員、社會工作者、療養(yǎng)院管理人員和志愿者應(yīng)該協(xié)作為癡呆患者提供精神衛(wèi)生支持。這些可以通過電子媒體進(jìn)行，比如可以通過電話或網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行癡呆患者的一般管理工作，也可以為在家或養(yǎng)老院的護(hù)理員提供在線咨詢。

五

結(jié)論與展望

目前新冠肺炎后認(rèn)知障礙的報道逐漸增多，嚴(yán)重地影響了新冠肺炎感染者的生活質(zhì)量。目前我國還沒有新冠肺炎后發(fā)生認(rèn)知障礙的專家共識，影響了臨床醫(yī)生和民眾對這一綜合征的認(rèn)知度。根據(jù)這一情況，我們組織了全國五十余名認(rèn)知障礙專家，根據(jù)國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報道，結(jié)合我國國情，提出了這一共識，并經(jīng)專家組討論、反復(fù)修改，最后形成了推薦意見。本共識總結(jié)了新冠肺炎后認(rèn)知障礙的較高發(fā)生率，提出了新冠肺炎后認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)和危險因素，強(qiáng)調(diào)了非藥物治療和生活方式等診治策略，有助于提升我國新冠肺炎后認(rèn)知障礙的診治和規(guī)范化管理水平。新冠肺炎有可能在較短時間內(nèi)得到控制，但是其對認(rèn)知造成的后續(xù)影響應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，以減少其帶來的負(fù)面影響，提高我國新冠肺炎后認(rèn)知障礙防治水平。