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早在1877年Jean-Martin Charcot就已描述帕金森病(Parkinson's disease, PD)患者存在認(rèn)知和性格改變，但是直到20世紀(jì)60年代帕金森病癡呆(Parkinson's disease dementia, PDD)才引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PD患者中PDD的發(fā)生率為24%～31%[1]，有70%～80%的PD患者最終會發(fā)展為PDD[2]，在各種類型的癡呆中PDD占3%～4%[1]，而且PD患者以每年10%的速度進(jìn)展為PDD[3]。因而PDD已成為嚴(yán)重影響老年人社會功能和生活質(zhì)量的疾病。然而，目前國內(nèi)臨床醫(yī)師對此重視不足，且相關(guān)研究甚少，為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐以及促進(jìn)國內(nèi)對PDD的相關(guān)研究，有必要制定適合于我國的PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。 一、PDD的臨床表現(xiàn) 1．錐體外系癥狀[4,5,6]： 與非癡呆PD患者比較，PDD患者的錐體外系癥狀以姿勢障礙、步態(tài)異常等中軸癥狀更常見，而震顫相對少見，這可能與其他非多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)出現(xiàn)異常有關(guān)，因而這些患者對左旋多巴療效相對不敏感。 2．認(rèn)知障礙[7,8,9,10,11,12,13]： 通常認(rèn)為PDD屬于'皮質(zhì)下癡呆'，但新近研究表明早中期PDD患者主要表現(xiàn)為'皮質(zhì)下癡呆'，以執(zhí)行能力下降更為突出；而晚期PDD患者兼具'皮質(zhì)下癡呆'及'皮質(zhì)性癡呆'的特點(diǎn)。在注意力、執(zhí)行能力、視空間能力及記憶力方面均表現(xiàn)出異常。 (1)注意力：波動性認(rèn)知功能障礙，尤其是注意力及警覺性波動是路易體癡呆(dementia with Lewy bodies, DLB)患者的特征性表現(xiàn)，但臨床研究顯示，29%的PDD患者也存在注意力的波動、減退及警覺性下降，表現(xiàn)為不能集中于相關(guān)的信息及加工過程，例如在數(shù)字廣度順背及倒背、完成2個連續(xù)的指令等測驗(yàn)中PDD患者均存在注意力的減退。臨床診斷簡要評估方法：①100連續(xù)減7，出現(xiàn)2次或以上錯誤；②從12月份倒數(shù)至1月份，遺漏2個或以上月份、月份順序錯誤或在90 s內(nèi)不能完成；以上均提示注意力下降。臨床醫(yī)生可擇其一進(jìn)行評估。 (2)執(zhí)行能力：正常的執(zhí)行能力應(yīng)該能夠從眾多的信息中選擇必要的信息，形成推理，實(shí)施計(jì)劃行為并解決問題。執(zhí)行功能障礙的患者不能按照要求完成一個較復(fù)雜的任務(wù)(如倫敦塔測驗(yàn))。PDD患者在詞語流暢性(屬于執(zhí)行功能一部分)、連線測驗(yàn)、倫敦塔測驗(yàn)、Wisconsin卡片分類等測驗(yàn)中表現(xiàn)出執(zhí)行功能的啟動、維持、轉(zhuǎn)換能力及解決問題能力的下降。臨床診斷簡要評估方法：①詞語流暢性：請患者在1 min內(nèi)說出盡可能多的動物名稱，<11個/min提示執(zhí)行能力異常；②畫鐘試驗(yàn)：請患者畫1個鐘表，標(biāo)明數(shù)字刻度，并指示出11點(diǎn)10分。不能正確填寫數(shù)字刻度或時(shí)間指向錯誤均提示執(zhí)行能力異常。臨床醫(yī)生可擇其一進(jìn)行評估。 (3)視空間能力：PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，尤其在視覺分辨力、物體形狀辨別及積木設(shè)計(jì)等方面減退明顯。臨床診斷簡要評估方法：MMSE量表中描摹畫圖試驗(yàn)。 (4)記憶力：PDD患者可有記憶障礙，主要表現(xiàn)為檢索型記憶障礙，即患者可形成并貯存信息，但難以回憶，可能是由于回憶的內(nèi)容和時(shí)間缺乏空間聯(lián)系導(dǎo)致，回憶中給予提示有助于準(zhǔn)確回答。臨床診斷簡要評估方法：①M(fèi)MSE量表中3項(xiàng)物體(皮球、國旗、樹木)即刻和短期(3～5 min后)回憶測驗(yàn)，回憶中忘記任何一項(xiàng)物體均視為記憶力受損；②蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)中的記憶檢測部分。即刻回憶不計(jì)分，延遲回憶(5 min后)≤3分，視為記憶力受損，線索回憶部分(分類提示和多選提示)不計(jì)分，它有助于臨床醫(yī)生區(qū)分編碼型記憶障礙和檢索型記憶障礙。 二、PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10,16,17,18,19,20] 根據(jù)國際運(yùn)動障礙學(xué)會(MDS)制定的PDD的診斷指南(2007版)，可采用如下診斷標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的評估方案見表1。
表1 臨床醫(yī)師診斷PDD的簡明評估方案
注：a此標(biāo)準(zhǔn)適用于年齡在80歲以下或接受10年及以上教育的患者，非此范圍的患者可參考文獻(xiàn)[18]的標(biāo)準(zhǔn)。bPDD患者日常生活能力的評估可采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale, ADL)中的工具性日常生活活動量表來評估患者的服藥、家庭財(cái)務(wù)管理、購物、乘交通工具等8個方面的內(nèi)容。MDS推薦藥丸問卷法(the Pill Questionnaire)評估認(rèn)知障礙是否影響日常生活能力：(1)患者能準(zhǔn)確地描述所服用的藥物、劑量或顏色及服藥的時(shí)間，表明無影響；(2)患者需在家屬或照料者的提醒下講述以上內(nèi)容，但家屬或照料者證明患者日常生活中在沒有監(jiān)督的情況下能安全可靠的服藥，表明無影響，否則視為影響到日常生活能力；(3)患者即使在家屬的幫助下也不能描述所服用的藥物，表明影響到日常生活能力。c100連續(xù)減7出現(xiàn)2次或以上錯誤，倒數(shù)月份遺漏2個或以上月份、月份順序錯誤或90 s內(nèi)未完成 1．PDD臨床診斷必備條件： ①按照英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)和2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會PD及運(yùn)動障礙學(xué)組制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的原發(fā)性PD；②在此基礎(chǔ)上，1年后隱匿出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的認(rèn)知障礙，且此認(rèn)知障礙足以影響患者的日常生活能力(如社交、家庭財(cái)務(wù)管理和藥物服用等)。以上2項(xiàng)須兼具，缺一不可。 2．支持PDD診斷條件： ①情緒或性格改變；②視幻覺；③日間過度睡眠；④各種形式的妄想及其他形式的幻覺?？刹捎蒙窠?jīng)精神量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)進(jìn)行評估，MDS推薦每項(xiàng)≥3分視為異常。 3．不支持PDD診斷條件： ①存在腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征及神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)，且符合臨床可能的血管性癡呆(VaD)診斷；②卒中后3個月內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知障礙，或認(rèn)知障礙急劇惡化或呈階梯樣進(jìn)展；③認(rèn)知障礙可由明確的內(nèi)科(系統(tǒng)性疾病、藥物中毒、維生素缺乏等)、醫(yī)源性因素(如服用抗膽堿能藥物)或神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病解釋。 4．在必備條件基礎(chǔ)上，無不支持診斷條件存在，且具備以下4項(xiàng)認(rèn)知障礙中的至少2項(xiàng)可擬診臨床可能(clinical probable) PDD： ①注意力障礙，可有波動性；②執(zhí)行功能障礙；③視空間能力障礙；④自由回憶功能障礙，給予提示后可改善。 5．在必備條件基礎(chǔ)上，無不支持診斷條件存在，具有下列1項(xiàng)或以上可擬診臨床可疑(clinical possible) PDD： ①存在其他認(rèn)知域功能障礙(非4中所列)，如阿爾茨海默病(AD)型記憶障礙(記憶貯存困難，經(jīng)過提示不能改善)；②不能明確錐體外系癥狀與癡呆癥狀發(fā)生的時(shí)間順序；③存在可導(dǎo)致認(rèn)知損害的其他原因，雖然它并不能解釋該患者的認(rèn)知障礙。 三、鑒別診斷 1．DLB： 波動性認(rèn)知障礙、反復(fù)發(fā)作的視幻覺和錐體外系癥狀是DLB臨床表現(xiàn)的3主征。PDD較難與DLB鑒別。目前仍采用'1年原則'作為兩者的鑒別診斷。臨床上，如果癡呆在錐體外系癥狀出現(xiàn)后1年以上才發(fā)生，則傾向于診斷為PDD；如果癡呆先于錐體外系癥狀出現(xiàn)，或者癡呆在錐體外系癥狀出現(xiàn)后1年以內(nèi)即發(fā)生，則傾向于診斷為DLB。 2．AD： 通常認(rèn)為AD屬于'皮質(zhì)性癡呆'，主要臨床特征為以記憶損害(信息貯存障礙)尤其情景記憶損害為主的全面高級皮質(zhì)功能障礙，包括失語、失用、失讀、失認(rèn)等，可以有淡漠、易激惹、缺乏主動性活動等表現(xiàn)。早中期PDD屬于'皮質(zhì)下癡呆'，以注意力、視空間能力及執(zhí)行力下降更突出。晚期PDD亦表現(xiàn)為全面的認(rèn)知功能減退，與AD較難鑒別。 3．VaD： 指由腦血管因素致腦組織損傷而引起認(rèn)知障礙的一組臨床綜合征。其臨床特征應(yīng)包括以認(rèn)知功能下降為核心表現(xiàn)的癡呆癥狀和有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征和影像學(xué)證據(jù)的腦血管病，且兩者存在明確的相關(guān)性。一般情況下多發(fā)生于卒中后3個月內(nèi)，認(rèn)知功能障礙急劇惡化或呈階梯樣進(jìn)展是其特點(diǎn)。診斷PDD時(shí)應(yīng)首先排除VaD的可能。 四、治療 本方案的制定依據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)2006年發(fā)表的關(guān)于對PD伴抑郁、精神癥狀和癡呆表現(xiàn)的評估及治療實(shí)施方案，歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會聯(lián)合會(EFNS)2007年制定的關(guān)于各種類型癡呆的治療指南以及EFNS與MDS歐洲分會制定的晚期PD的治療指南。 (一)治療原則 1．PDD患者應(yīng)停用抗膽堿能藥物(如苯海索)和金剛烷胺，并及早給予膽堿酯酶抑制劑治療。 2．PDD患者出現(xiàn)幻視、錯覺等精神癥狀時(shí)，應(yīng)依次考慮減量或停用苯海索、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑及單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑；若癥狀仍無改善，則將左旋多巴逐漸減量；若采取以上措施仍有癥狀或錐體外系癥狀惡化，則宜選擇療效確切、錐體外系不良反應(yīng)小的非經(jīng)典抗精神病藥物，并爭取以最小劑量獲得最佳療效。 3．PDD患者錐體外系癥狀的治療原則與原發(fā)性PD治療相同，多巴胺替代療法仍為一線治療藥物。由于多巴胺受體激動劑易導(dǎo)致幻視等精神癥狀，不列入PDD的一線治療藥物。MAO-B抑制劑及兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑也可誘發(fā)精神癥狀，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。 4．多巴胺替代療法與抗精神病治療是一對矛盾，一種癥狀的改善可能導(dǎo)致另一種癥狀的惡化，治療中應(yīng)遵循的原則是盡可能用最少的多巴胺制劑控制運(yùn)動癥狀，用最低的抗精神病制劑控制幻視等精神癥狀。 (二)藥物選擇[18,21,22,23,24] 1．認(rèn)知障礙： 在眾多的膽堿酯酶抑制劑中，重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)可改善PDD患者的注意力、記憶力及執(zhí)行功能(2個Ⅱ級證據(jù)，推薦水平B級)，對神經(jīng)精神癥狀亦有不同程度的改善作用(推薦水平B級)。另外一個具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(1個Ⅰ級和1個Ⅱ級證據(jù)，推薦水平B級)的藥物為多奈哌齊(donepezil)?？ò屠∨c多奈哌齊的推薦治療劑量分別為6～12 mg/d和5～10 mg/d，宜從小劑量緩慢增加至治療劑量。主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，部分患者震顫癥狀可有輕到中度加重，其他錐體外系癥狀并無明顯加重，因而膽堿酯酶抑制劑用于PDD治療是安全的。 2．精神障礙： 氯氮平(clozapine)能改善PDD患者視幻覺、妄想等精神癥狀，且無加重錐體外系癥狀的副作用，因而AAN推薦應(yīng)用氯氮平治療PDD患者的精神癥狀(1個Ⅰ級證據(jù)，1個Ⅱ級證據(jù)，推薦水平B級)。該藥物最大的副作用為粒細(xì)胞減少，因而服用該藥物的患者應(yīng)定期復(fù)查粒細(xì)胞絕對值。喹硫平(quetiapine)也可以考慮應(yīng)用于PDD患者的精神癥狀治療(1個Ⅱ級證據(jù)，推薦水平C級)。其他一些非經(jīng)典的抗精神病藥物，如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)等明顯加重錐體外系癥狀，并無改善PDD患者精神癥狀的作用，因而不被推薦用于PDD精神癥狀的治療(2個Ⅱ級證據(jù)，不推薦水平B級)?？ò屠『投嗄芜啐R也有改善精神癥狀的作用(推薦水平分別為B級和C級)。 3．抑郁： 目前尚缺乏針對PDD患者抑郁癥狀的治療研究。臨床研究表明，多巴胺受體激動劑普拉克索(pramipexole)和MAO-B抑制劑具有確切的抗抑郁作用，對于不伴有精神癥狀的患者可以適量應(yīng)用，但應(yīng)注意監(jiān)測患者的精神癥狀。三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林、丙咪嗪等)治療PD患者的抑郁癥狀具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但由于其抗膽堿能作用并不適用于PDD患者的治療。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是目前PD伴抑郁患者最常用的藥物，但其抗抑郁效果不及三環(huán)類抗抑郁藥。由于SSRI類抗抑郁藥副作用較輕，目前仍然是PDD患者伴抑郁癥狀時(shí)的推薦治療藥物，起始治療6～12周，維持治療4～9個月，密切觀察可能的并發(fā)癥。 執(zhí)筆 陳生弟 陳海波 譚玉燕 參考文獻(xiàn) [1] CummingsJL. 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