對體內(nèi)tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)進(jìn)行PET成像，有利于阿爾茨海默?。ˋD）研究、診斷、治療和監(jiān)測[1]。

有研究表明，腦脊液（CSF）tau蛋白也可作為AD病理的早期和特異性指標(biāo)[2]。然而，敏感、經(jīng)濟(jì)和微創(chuàng)的AD生物標(biāo)志物也是迫切需要的。

與PET或CSF標(biāo)志物相比，血漿的磷酸化tau蛋白（p-tau）測定成本較低且創(chuàng)傷小。而且血漿p-tau217在臨床前至臨床疾病階段均升高，說明血漿p-tau217具有更好的早期診斷能力[3]。此外，還有研究表明，血漿p-tau217與隨后1至2年的嗅皮層和內(nèi)側(cè)顳葉tau PET測量值增加有關(guān)[4-5]。

若血漿p-tau217能夠預(yù)測未來更長時間內(nèi)的tau PET，這有利于確定血漿p-tau217作為AD病理的早期標(biāo)志物，也有利于臨床試驗在早期階段招募患者。

近日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院Yakeel T. Quiroz團(tuán)隊，在著名期刊Alzheimer's & Dementia發(fā)表重要研究[6]。

該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，與常染色體顯性阿爾茨海默?。ˋDAD）突變非攜帶者相比，認(rèn)知功能未受損的ADAD突變（PSEN1 E280A）攜帶者血漿p-tau217升高。他們還發(fā)現(xiàn)較高的基線血漿p-tau217水平，與平均隨訪7.61年后的較高淀粉樣蛋白（Aβ）水平和tau PET病理負(fù)擔(dān)有關(guān)，也與較差的認(rèn)知功能有關(guān)。

這更有力地證明了血漿p-tau217可作為檢測早期AD，并預(yù)測其進(jìn)展的生物標(biāo)志物，血漿p-tau217在臨床實踐和試驗中將具有廣闊的應(yīng)用前景。

論文首頁截圖

接下來，我們就一起來看看這個研究是如何展開的。

本隊列研究中24例PSEN1 E280A突變攜帶者（23例Aβ病理陽性）和20例年齡、教育程度相匹配的非攜帶者來自同一家族，他們都被納入了麻省總醫(yī)院COLBOS（哥倫比亞-波士頓）縱向生物標(biāo)志物研究隊列?；€時所有納入?yún)⑴c者的認(rèn)知功能正常。研究人員在基線時進(jìn)行血液采樣，隨訪結(jié)束時完成神經(jīng)影像學(xué)和認(rèn)知記憶評估（隨訪間隔平均7.61年）。

研究人員首先比較了基線時參與者基本特征的組間差異（表1），發(fā)現(xiàn)突變攜帶者血漿p-tau217水平高于非攜帶者（W=122，P=0.005）。

表1 納入人群的基線特性

接著，他們評估了隨訪結(jié)束時參與者神經(jīng)影像學(xué)和認(rèn)知記憶的組間差異（表2），發(fā)現(xiàn)在24名攜帶者中，隨訪結(jié)束時18名認(rèn)知功能未受損，6名發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙（MCI）。

表2 隨訪神經(jīng)影像學(xué)和認(rèn)知數(shù)據(jù)

隨后，為了評估血漿p-tau217作為早期AD生物標(biāo)志物的效用，研究人員在整個人群中檢驗了血漿p-tau217與AD各種標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)。

他們發(fā)現(xiàn)基線時較大的年齡與較高的血漿p-tau217水平相關(guān)（圖1A），基線時較高的血漿p-tau217與隨訪結(jié)束時較低的MMSE得分（圖1B）和延遲回憶評分（圖1C）相關(guān)。

圖1 整個人群中血漿p-tau217與年齡和認(rèn)知功能相關(guān)

他們還發(fā)現(xiàn)，較高的基線血漿p-tau217與隨訪結(jié)束時較高的皮質(zhì)Aβ PET測量值相關(guān)（圖2A），也與較高的內(nèi)嗅皮質(zhì)（圖2B）、顳下皮層（圖2 C）和楔前葉（圖2 D）的tau PET測量值相關(guān)。此外，研究人員還分別在突變攜帶者和非攜帶者中進(jìn)行了上述分析，發(fā)現(xiàn)僅突變攜帶者的血漿p-tau217與年齡、認(rèn)知功能和PET病理的相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。

在校正年齡、性別和隨訪時間后，研究人員在整個人群中觀察到一致的結(jié)果：基線血漿p-tau217與隨訪結(jié)束時的認(rèn)知水平呈負(fù)相關(guān)，與皮質(zhì)Aβ PET測量值以及內(nèi)嗅皮質(zhì)、顳下皮層和楔前葉的tau PET測量值呈正相關(guān)。他們也分別在突變攜帶者和非攜帶者中進(jìn)行了上述校正，并沒有得到一致的結(jié)果，這可能是樣本量偏小的原因。

他們還發(fā)現(xiàn)將Aβ作為協(xié)變量時，血漿p-tau217與tau PET之間無顯著相關(guān)性，但與認(rèn)知的負(fù)相關(guān)仍顯著。

圖2 整個人群中血漿p-tau217與PET病理的相關(guān)性

最后，研究人員在突變攜帶者和隨訪結(jié)束時認(rèn)知正常的突變攜帶者中，探索血漿p-tau217與全腦Aβ和tau PET之間的關(guān)系。

他們發(fā)現(xiàn)在突變攜帶者中，血漿p-tau217與額葉、外側(cè)顳葉、頂葉和壓部后皮質(zhì)的Aβ負(fù)荷呈正相關(guān)；血漿p-tau217與tau PET的相關(guān)性在顳葉和頂葉最強(qiáng)，與突變攜帶者早期tau蛋白積累的已知解剖結(jié)構(gòu)一致（圖3A）。當(dāng)研究人員將分析限于認(rèn)知功能正常的突變攜帶者時，發(fā)現(xiàn)血漿p-tau217主要與左外側(cè)顳葉皮質(zhì)的Aβ和tau PET相關(guān)（圖3B）。

圖3 突變攜帶者和隨訪后認(rèn)知正常的突變攜帶者中血漿p-tau217與全腦Aβ和tau PET之間的關(guān)系

在校正年齡、性別和隨訪時間后，研究人員發(fā)現(xiàn)在突變攜帶者中上述結(jié)果有所減弱，但p-tau217和tau PET之間的關(guān)系與未校正的結(jié)果相似。他們在隨訪結(jié)束時認(rèn)知正常的突變攜帶者中也進(jìn)行了上述校正，發(fā)現(xiàn)校正后的結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義。同樣，他們將皮質(zhì)Aβ作為協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)在突變攜帶者中減弱了結(jié)果的相關(guān)性，而在認(rèn)知未受損的攜帶者中結(jié)果并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

總的來說，本研究證明了血漿p-tau217和PET病理以及認(rèn)知功能指標(biāo)之間的相關(guān)性，表明了血漿p-tau217的基線水平可預(yù)測PSEN1 E280A攜帶者隨后的Aβ和tau水平以及認(rèn)知表現(xiàn)。

這一研究結(jié)果有力地證明了血漿p-tau217可作為早期AD的微創(chuàng)診斷標(biāo)志物，由于測定成本較低，且創(chuàng)傷小、易于在人群中開展，有望推動AD的早期篩查和診斷。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Chandra A, Valkimadi P, Pagano G, Cousins O, Dervenoulas G, Politis M. Applications of amyloid, tau, and neuroinflammation PET imaging to Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment.Hum Brain Mapp. 2019;40(18):5424-5442.

[2]. Bjerke M, Engelborghs S. Cerebrospinal fluid biomarkers for early and differential Alzheimer’s disease diagnosis. J Alzheimers Dis JAD. 2018;62(3):1199-1209.

[3]. Thijssen EH, La Joie R, Strom A, et al. Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurol. 2021;20(9):739-752.

[4]. Janelidze S, Berron D, Smith R, et al. Associations of plasma phospho-tau217 levels with tau positron emission tomography in early Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2021;78(2):149-156.

[5]. Leuzy A, Smith R, Cullen NC, et al. Biomarker-based prediction of longitudinal tau positron emission tomography in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2022;79(2):149-158.

[6]. Aguillon, D, Langella, S, Chen, Y, et al. Plasma p-tau217 predicts in vivo brain pathology and cognition in autosomal dominant Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2022; 1- 10.